2-2-4) بخش دوم……………………………………………………………………………………………………………………………………….32.
2-2-4-1)مشخصات طيفي ترکيبات ايندولي و اسپيرو سنتز شده…………………………………………34
2-2-4-1-1) 4، 5،5-تري متيل- 3’،4،4’،5، 6’، 7′-هگزا هيدرو–H2 -اسپيرو[پيرولو[3،2،1-hi]ايندول-1، ‘9-اکسانتن]- 1’،2، 8’ (H ‘2، H ‘5)-تري اون………………………………………………………….34.
2-2-4-1-2) 4،’4،’4، 5،5،’5،’5-هپتا متيل-‘3،4،’4، 5،’6،’7- هگزا هيدر-h2 -اسپيرو[پيرولو[3،2،1-hi]ايندول-1، ‘9-اکسانتن]- ‘1، 2، ‘8((H ‘2، H ‘5)-تري اون…………………………………………………………………………..34..
2-2-4-1-3) ‘3،’ 3، 4،5،5،’6،’6- هپتا متيل-‘3،4،’ 4،5،’6،’7- هگزا هيدرو-H2 -اسپيرو[پيرولو[3،2،1-hi]ايندول-1، ‘9-اکسانتن]- ‘ 1،2، ‘8(H ‘2، H ‘5)-تري اون……………………………..34.
2-2-4-1-4) ‘ 4 ،’ 5،’ 5-تري متيل-‘ 4، 5،’ 5 ، 7-تترا هيدرو-‘ H 2-اسپيرو[دي سيکلوپنتا[B,E]پيران- 8 ، ‘ 1 -پيرولو[3،2،1-HI]ايندول 2 ، ‘ 2 ، 6 (1H ، 3H) تري اون……………………………………………………………………………………………………………34.
2-2-4-1-5) 1، 3 ، 7، 9-تترا اتيل- ‘ 4 ، ‘ 5 ، ‘ 5 -تري متيل – ‘ 4، ‘ 5 -دي هيدرو- ‘ 2 H-اسپيرو]- پيروانو] 2 ، 3-D : 5 ، 6 – [D دي پيريميدين-5 ، ‘ 1 -پيرولو[3،2،1-HI]ايندول-2 ، ‘ 2 ،4 ،6 ، 8(H 1، H2، H3، H7 ، H9)-پنتا اون……….35.
2-2-4-1-6) 1، 3 ، 7، 9-تترا اتيل- ‘ 4 ، ‘ 5 ، ‘ 5 -تري متيل – 2 ، 8 -دي تيوکسو – 2 ، 3 ، 4’،’ 5 ، 8 ، 9 -هگزا
هيدرو – ‘ 2 H-اسپيرو]- پيروانو] 2 ، 3-D : 5 ، 6 – [D دي پيريميدين-5 ، ‘ 1 -پيرولو[3،2،1-HI]ايندول- ‘ 2 ،4 ،6 (H 1،
H7)-تري اون…………………………………………………………………………………………………………………………………………………35
2-3) بخش سوم……………………………………………………………………………….35
2-3-1). سنتز 5و6 -دي هيدرو H1-پيرولو]3، 2، 1-[ij کينولين-1و2(H4)-دي او…………………….36
2 -3-1-1). سنتز 5و6 -دي هيدرو H1-پيرولو]3، 2، 1-[ij کينولين-1و2(H4)-دي اون…………………..36
2-3-1-2) سنتز 5و6- دي هيدرو H1-پيرولو ]3، 2، 1-[ijکينولين-1و2(H4)-دي اون……………………36
2-3-2 ) . روش کلي سنتز ترکيبات کينوليني و اسپيرو ……………………………………………………………………………..37.
2-3-3)مشخصات طيفي ترکيبات کينوليني و اسپيرو سنتز شده……………………………………….39.
2-3-3-1) ‘3، ‘4، 5،6، ‘6، ‘7-هگزا هيدرو اسپير [پيرولو[3،2،1-ij]کينولين- 1، ‘9-اکسانتن]- ‘ 1،28 (H ‘2،H4، H ‘5)-تري اون……………………………………………………………………………………………………………………………………39
2 -3-3-2) ‘4،’4،’5،’5-تري متيل-‘3، ‘4،5،6، ‘6، ‘7-هگزا هيدرو اسپيرو [پيرولو[3،2،1-ij]کينولين- 1، ‘9-اکسانتن]- ‘پيرولو ] ‘1،2، ‘8(H ‘2،H4، H ‘5)-تري اون…………………………………………..39.
2-3-3-3) ‘3،’3،’6،’6-تترا متيل-‘3، ‘ 4، 5،6، ‘6، ‘7-هگزا هيدرو اسپيرو [پيرولو[1،2،3-ij]کينولين- 1، ‘9-اکسانتن]- ‘ 1،2، ‘8 (H ‘2،H4، H ‘5)-تري اون………………………………………………..40
2-3-3-4) 2، 3،5 ،’5،6،’ 6-هگزا هيدرو اسپيرو [دي سيکلو پنتا [b،e] پيران-8،’1-پيرولو [3،2،1-ij] کينولين]-1 ،’2،7 (H ‘4)-تري اون…………………………………………………………………………..40
2-3-3-5) ‘5،’6-دي هيدرو اسپيرو [پيرانو [2،3-d:6،5-‘d]دي پيريميدين- 5،’1-پيرولو [3،2،1-ij]کينولين]-2،’2، 4، 6،8(H1،H3،H’4،H7،H9)-پنتا اون……………………………………………41
2-3-3-6) 1، 3 ، 7،9-تترا اتيل- 2،8-دي تيوکسو- 2،3،’5،’ 6، 8،9-هگزا هيدرو اسپيرو [پيرانو [2،3-d:6،5-‘ d ] دي پيريميدين -5،’1-پيرولو [3،2،1-ij] کينولين ]- ‘ 2، 4،6-(H1،’ H 4، H7)-تري اون… 41
فصل سوم: بحث و نتيجهگيري
3-1) سنتز ترکيبات اسپيرو………………………………………………………………….43.
3-1-1) کليات……………………………………………………………………………43
3-1-2) سنتز4و5و5- دي هيدروپيرولو [3،2،1-hi] ايندول-1و2-دي اون…………………………..43.
3-1-2-1) سنتز 2و3و3- تري متيل- 3H- – ايندول…………………. ………………………….43
3-1-2-2) سنتز 2و3و3- تري متيل ايندولين…………………………………………………..44
3-1-2-3) سنتز 2-( 2و3و3- تري متيل ايندولين-1-ايل)- 2- اکسواستيل کلرايد……………………45..
3-1-2-4) سنتز 4و5و5- تري متيل-4و5- دي هيدروپيروولو [3،2،1-hi ] ايندول-1و2-……………..45.
3-1-3) روش کلي سنتز مشتقات ايندولي, و اسپير……………………………………………..46
3-1-4) مکانيسم کلي سنتز مشتقات ايندولي و اسپيرو…………………………………………47.
3-1-5) شناسايي سنتز مشتقات پيرولي و اسپيرو………………………………………………47
3-1-5-1) اتيل 2- آمينو-4 ،5،5-تري متيل -5- دي اکسو-4، 5،5، 6، 7، 8-هگزا هيدرو-H ‘2-اسپيرو ]کرومن-4، پيرولو]3، 2، 1-hi ] ايندول ]-3-کربوکسيلات………………………………………………………………….48
3-1-5-2) 2-آمينو-4’،5،’5′-تري متيل -5-اکسو-4’،5،5’،6،7،8-هگزا هيدرو-H ‘2-اسپيرو ]کرومن -4، ‘1-پيرولو]3،2،1-hi ]ايندول]-3 کربونيتر …… ……………………………………..48.
3-1-5-3) ) اتيل 2-آمينو-4’،5’،’ 5،7،7-پنتا متيل-5-اکسو-4’،5،5’،6،7،8-هگزا هيدروH ‘2- اسپيرو]کرومن -4، ‘1- پيرولو]3،2،1-hi ]ايندول…………………………………………………………49
3-1-5-4) 2-آمينو-4’،5’،’5،7،7-پنتا متيل -5-اکسو-4’،5،5’،6،7،8-هگزا هيدرو ‘2-اسپيرو]کرومن -4، ‘1-پيرولو]3،2،1-hi ]ايندول]-3 کربونيتريل……………………………………………………..50
3-1-5-5) اتيل 2-آمينو-4’،5’،5’،8،8-پنتا متيل-5-اکسو-4’،5،5’،6،7،8-هگزا هيدرو-H’2-اسپيرو ]کرومن -4، ‘1-پيرولو]3،2،1-ي hi ]ايندول]-3 کربوکسيلات……………………………………..50
3-1-5-6) 2 -آمينو-4’،5’،’5،8،8-پنتا متيل -5-اکسو-4’،5،5’،6،7،8-هگزا هيدرو-H ‘2-اسپيرو ]کرومن -4، ‘1-پيرولو]3،2،1- hi ]ايندول]-3 کربونيتريل………………………………………..51
3-2) بخش دوم……………………………………………………………………………………………………………………….. 52
3-2-1) روش کلي سنتز مشتقات پيرولي و اسپيرو…………………………………………..52
3-2-2) مکانيسم کلي سنتز مشتقات پيرولي و اسپيرو………………………………………52
3-2-2-1) 4، 5،5-تري متيل- ‘3،4، ‘4،5، ‘6، ‘7-هگزا هيدرو-H2 -اسپيرو[پيرولو[3،2،1-hi]ايندول-1، ‘9-اکسانتن]- ‘1،2، ‘8(H ‘2- H ‘5)-تري اون……………………………………….53.
3-2-2-2) ‘4،’4،5،5،’5،’5-هپتا متيل-‘3،4،’4،5،’6،’7- هگزا هيدرو-H2 -اسپيرو[پيرولو[3،2،1-hi]ايندول-1، ‘9- اکسانتن]- ‘1،2، ‘8(H ‘2- H ‘5)-تري اون………………………………..54.
3-2-2-3) ‘3،’3،4،5،5،’6،’6- هپتا متيل-‘3،4،’4،5،’6،’7- هگزا هيدرو-H2 -اسپيرو[پيرولو[3،2،1-hi]ايندول-1، ‘9-اکسانتن]- ‘1،2، ‘8(H ‘2- H ‘5)-تري اون……………………………….54
3-2-2-4) ‘ 4 ،’ 5،’ 5-تري متيل-‘ 4، 5،’ 5 ، 7-تترا هيدرو-‘ H 2-اسپيرو[دي سيکلوپنتا[B,E]پيران- 8 ، ‘ 1 -پيرولو[3،2،1-HI]ايندول 2 ، ‘ 2 ، 6 (1H ، 3H) تري اون………………………………………………………………………………………55
3-2-2-5) 1، 3 ، 7، 9-تترا اتيل- ‘ 4 ، ‘ 5 ، ‘ 5 -تري متيل – ‘ 4، ‘ 5 -دي هيدرو- ‘ 2 H-اسپيرو]- پيروانو] 2 ، 3-D : 5 ، 6 – [D دي پيريميدين-5 ، ‘ 1 -پيرولو[3،2،1-HI]ايندول-2 ، ‘ 2 ،4 ،6 ، 8(H 1، H2، H3، H7 ، H9)-پنتا اون………………………………………………………………………………………………………………………………………56
3-2-2-6) 1، 3 ، 7، 9-تترا اتيل- ‘ 4 ، ‘ 5 ، ‘ 5 -تري متيل – 2 ، 8 -دي تيوکسو – 2 ، 3 ، 4’،’ 5 ، 8 ، 9 – هگزا هيدرو – ‘ 2 H-اسپيرو]- پيروانو] 2 ، 3-D : 5 ، 6 – [D دي پيريميدين-5 ، ‘ 1 -پيرولو[3،2،1-HI]ايندول- ‘ 2 ،4 ،6 (H 1، H7)-تري اون………………………………………………………………………………………………………………………..56
3-3- کليات بخش سوم…………………………………………………………………………..57
3-3-1) سنتز5و6- دي هيدرو H1-پيرولو]3، 2، 1-[ij کينولين-1و2(H4)-دي اون…………………………..57
3-3-2).سنتز 5و6 -دي هيدرو H1-پيرولو]3، 2، 1-[ij کينولين-1و2(H4) -دي اون…………………….. …….58.
3-3-3) روش کلي سنتز ترکيبات کينولي و اسپيرو………………………………………………………59
3-3-4) مکانيسم کلي سنتز ترکيبات اسپيرو…………………………………………………………….59.
3-3-5) شناسايي ترکيبات اسپيرو………………………………………………………………………60
3-3-5-1) ‘3، ‘ 4، 5،6، ‘6، ‘7-هگزا هيدرو اسپيرو [پيرولو[3،2،1-ij]کينولين- 1، ‘9-اکسانتن]- ‘ 1 ،2، ‘8 (H ‘2،H4، H ‘5)-تري اون………………………………………………………………………….60.
3-3-5-2) ‘4،’4،’5،’5-تري متيل-‘3، ‘4،5،6، ‘6، ‘7-هگزا هيدرو اسپيرو [پيرولو[3،2،1-ij]کينولين- 1، ‘9-اکسانتن]- ‘1،2، ‘8(H ‘2،H4، H ‘5)-تري اون…………………………………………………….61
3-3-5-3) ‘3،’3،’6،’6-تترا متيل-‘3، ‘ 4، 5،6، ‘6، ‘7-هگزا هيدرو اسپيرو [پيرولو[3،2،1-ij]کينولين- 1، ‘9-اکسانتن]- ‘ 1،2،’8(H ‘2،H4، H ‘5)-تري اون…………………………………………………….62
3-3-5-4)2، 3 ، 5،’5،’ 6-هگزا هيدرو اسپيرو [دي سيکلو پنتا [b،e] پيران-‘1، 8-پيرولو [3،2،1-ij] کينولين]-1،’ 2،7 ((H ‘4)-تري اون……………………………………………………………………63
3-3-5-5) ‘5،’6-دي هيدرو اسپيرو [پيرانو [2،3-d:6،5-‘d]دي پيريميدين- 5،’1-پيرولو [3،2،1-ij]کينولين]- 2،’2،4،6،8(H1،H3،H’4،H7،H9)-پنتا اون……………………………………………….64
3-3-5-6) 1،3 ، 7،9-تترا اتيل- 2،8-دي تيوکسو- 2،3،’5،’ 6، 8،9-هگزا هيدرو اسپيرو [پيرانو [2،3-d:6،5-‘ d ] دي پيريميدين – ‘1 ،5-پيرولو [3،2،1-ij] کينولين ]- ‘ 2،4،6-(H1،’ H 4، H7)-تري اون………………65
نتيجه گيري……………………………………………………………………………………………………………………………………………………..67
فصل چهارم: ضمائم و پيوست ها
ضمائم و پيوست ها………………………………………………………………………………………………………………………………………….69
منابع……..105
چکيده
تحقيقات انجام شده در اين پايان نامه شامل سه بخش مي باشد.بخش اول سنتز تک ظرفي، سه جزئي مشتقات جديدي از تر کيبات اسپيرو با استفاده از 4و5و5- تري متيل-4و5- دي هيدرو پيرولو ]3،2،1- [hiايندول-1و2- دي اون در حلال آب و مشتقات ?-دي کتونها و مالونو نيتريل يا اتيل سيانواستات در حضور کاتاليزورHMTA ميباشد.
بخش دوم سنتز تک ظرفي، سه جزئي مشتقات جديدي از تر کيبات اسپيرو با استفاده از 4و5و5- تري متيل-4و5- دي هيدرو پيرولو ]3،2،1- [hiايندول-1و2- دي اون در حلال آب و دو برابر مشتقات ?-دي کتونها در حضور کاتاليزورp-TSA ميباشد
بخش سوم سنتز تک ظرفي، سه جزئي مشتقات جديدي از تر کيبات اسپيرو با استفاده از سنتز 5و6 -دي هيدرو H1-پيرولو]3، 2، 1-[ij کينولين-1و2(H4)-دي اون در حلال آب و دو برابر مشتقات ?-دي کتونها در حضورکاتاليزور
p-TSA ميباشد
کليد واژه: ديون ،سنتز تک ظرفي سهجزئي ، ترکيبات اسپيرو ، مشتقات ?-دي کتونها حلقوي
فصل اول
کليات
ل اول:کليات
ا مقدمه
شيمي هتروسيکل در حال حاضر تبديل به رشتهي جداگانهاي در شيمي شده است، که داراي تاريخ طولاني و چشم انداز روشني در آينده ميباشد. اولين ترکيبات شناخته شده توسط انسان منشأ هتروسيکلي داشتهاند. بسياري از داروهاي درماني در طبيعت به صورت ترکيبات هتروسيکلي ميباشند. امروزه شيمي هتروسيکل با ارائه معرفها و روشهاي سنتزي، در سنتز داروها، علفکشها و مواد شوينده فعاليت دارد. شيمي هتروسيکل علاوه برآن در رشتههاي مرتبط مانند بيوشيمي، پليمر و مهندسي مواد نقش مهمي ايفا ميکند.
روشهاي سنتز ايندولنينها
ايندولينها در فارماکولوژي از ترکيبات مهمي بشمار ميآيند که از نظر بيولوژيکي فعال بوده و مؤثر بر سيستم اعصاب مرکزي ميباشند.
نظريه عمومي مکانيسم فيشر
حلقوي شدن آريل هيدرازونها به مشتقات ايندول در حضور اسيد، توسط فيشر1 در سال 1883 کشف شد که امروزه هم روش عمومي سنتز اغلب ايندولها و ايندولنينها است. مکانيسم عمومي پذيرفته شده براي سنتز فيشر ايندول توسط رابينسون پيشنهاد شد 2،3 و توسط آلن و ويلسون4 ، کارلين و فيشر5 آربوزو و کيتايف 6 و ساوارو7 کامل گرديد.

در این سایت فقط تکه هایی از این مطلب با شماره بندی انتهای صفحه درج می شود که ممکن است هنگام انتقال از فایل ورد به داخل سایت کلمات به هم بریزد یا شکل ها درج نشود

شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید

ولی برای دانلود فایل اصلی با فرمت ورد حاوی تمامی قسمت ها با منابع کامل

اینجا کلیک کنید

مطابق مکانيسم رابينسون، واکنش از طريق مراحل اصلي زير انجام مي شود(1-1)
1- توتومري هيدرازون (I) به ان هيدرازون (II)
2- تشکيل پيوند کربن-کربن (III?II)
3- حلقوي شدن همراه با حذف آمونياک و تشکيل ساختمان ايندول
( شکل 1-1)
مهمترين مرحله اين واکنش تشکيل پيوند کربن- کربن (II)?(III) ميباشد که از حمله الکتروفيلي درون مولکولي جزء انامين ايجاد ميشود 8-11 مطالعات بيشتر نشان داده است که در سنتز فيشر در صورتي که از اسيدهاي قوي مانند HCL، H2SO4 و PPA(پلي فسفريک اسيد ) استفاده شود 12 مخلوطي از ايندول(2) و ايندولنين (3) حاصل مي شود که ايندول محصول ارجح است و در صورتي که از اسيدهاي ضعيف مانند اسيد استيک استفاده شود، تنها ايندولنين محصول واکنش خواهد بود.
(شکل 1-2)
به عنوان مثال در حضور EtOH-HCl و در دماي 110 درجه سانتي گراد، ايندولنين زير با راندمان 26% سنتز مي شود 13 (شکل 1-3).
(شکل 1-3)
مطالعات بعدي نشان داد که براي بالاتر بودن درصد ايندولنين (3) بهره گيري از اسيد استيک به عنوان يک اسيد ضعيف و حجيم به خوبي جواب ميدهد (شکل 1-4).
(شکل 1-4)
1-3)آلکيلاسيون ايندول ها
ايندولهاي 2،3- دي استخلافي در موقعيت 3 با آلکيل هاليد ها وارد واکنش شده و ايندولنين (8) را توليد ميکنند 14
(شکل 1-5).
(شکل 1-5)
آلکيلاسيون ايندول ها توسط فرنز15 و در سال 1967، کسناتي و همکارانش 16 در سال 1969 مورد مطالعه قرار گرفت .
3-آليل-3- (پروپ – 2-اينيل ) -3-(3-متيل بوت – 2 – اتيل )- H3-ايندولنين ها را با آلکيلاسيون 2،3-دي آلکيل ايندول با آليل بروميد و دي متيل آليل بروميد باعث تشکيل H3-ايندولنين هاي (10،11) مورد انتظار مي شود 17 (شکل هاي 1-6 و 1-7).
(شکل1-6)
(شکل1-7)
جکسون و اسميت18 در سال 1968 با استخلاف آلکتروفيلي در ايندول هاي 3- استخلافه توانستند ايندولنين را بسازند. آنها پيشنهاد کردند که استخلاف الکتروفيلي در موقعيت 2 بطور مستقيم اتفاق نمي افتد ، بلکه ابتدا الکتروفيل در موقعيت 3 واکنش داده و سپس نوآرايي وگنر – مروين انجام شده و ايندول هاي زير را توليد ميکند (شکل 1-8 و 1-9).
(شکل 1-8)
(شکل 1-9)
جکسون و اسميت ترتيب مهاجرت گروه آلکيل C-3 و تشکيل ايندول هاي 3،2-دي استخلافي را به قرار زير اعلام کردند: Me<Et<Pr<i-Pr<allyl<PhCH3
به عنوان مثال 3،3-دي متيل ايندولنين در محلول 6 مولار اسيد کلريدريک به دماي 80 درجه سانتي گراد و به مدت 15 دقيقه براي کامل شدن نوآرايي نياز دارد. در حاليکه 3-بنزيل -3- متيل ايندولنين درCDCl3 به مدت 15 دقيقه در دماي 20 درجه سانتي گراد در حضور تري فلورو استيک اسيد به 2-بنزيل -3-متيل ايندول نو آرايي مي کند.
1-4) روش هاي ديگر سنتز ايندولنين ها
از روشهاي متنوع ديگري نيز مي توان ايندلنين ها رو سنتز نمود ، بعضي از اين روش ها عبارتند از :
1- تهيه ايندولنين ها در حضور PPE (پلي فسفات اتيل) 19-20
2- سنتز ايندول با (2-هيدروکسي-5-نيترو بنزيل بروميد)21
3- واکنش ايندول با متانول در حضور O5P2 22
4- هالوژناسيون ايندول23-24
5- تراکم آنيلين ها با کتون هاي استخلاف شده25-26
6- اکسيداسيوني آندي انامينها 27
7- سنتز ايندولنين از 1-آريل اکسوزوليدين ها 28-29
8- احيا اکسي ايندول ها30
با توجه به بررسي ها و مطالعات اشاره شده، روش سنتز فيشر همچنان روش قابل استفاده و مهمي براي سنتز ايندولنينها مي باشد .
1-5) واکنش ويلسماير
در سال 1959 31 واکنش C ،N فرميله ايندولنين ها با معرف ويلسماير گزارش شده است ( 1 -10 و 1-11 ).
(شکل 1-10)
(شکل 1- 11)
در سال 2006 برادراني و همکارانش 32گزارش کردند که 3،3،2- تري متيل ايندولنين و 5-کلرو – 3،3،2 – تري متيل ايندولنين مي توانند با معرف ويلسماير به ترکيبات ?- فرميل تبديل شوند. همچنين برادراني و همکارانش (شکل 1-12) زير را براي سنتز ايندولنين ها گزارش کردند.33
(شکل 1-12)
1-6) برخي واکنش هاي متفرقه ايندولنين ها
الف) واکنش هالو استاميد : اين واکنش برا ي تهيه ايميدازول -2- ان مورد استفاده قرار مي گيرد34(شکل 1-13) .

(شکل 1-13)
ب) واکنش با ساليسيل آلدهيد : اين واکنش جهت تهيه استيريل ايندولنين (59) بکار مي رود 35(شکل 1-14).

(شکل 1-14)
ج) واکنش با 2-هيدروکسي-4-نيترو-بنزيل کلريد : جهت توليد بنزو اکسازين مي توان از حلقه زايي ايندولنين ها با 2- هيدروکسي – 4- نيتروبنزيل کلرايد استفاده کرد 36(شکل 1-15).
(شکل 1-15)
4) از ترکيبات ايندولنين در تهيه ساخت پنبه ،آکريليک ، رشته هاي پليمر آميد و کاغذ استفاده کرد. رايت و باليتر 37در سال 1977 از ايندولنين ،18- ايندولنين کربامات سنتز نمودند که خاصيت حشره کشي داشت.

1-7) واکنشهاي چند جزئي
واکنشهاي چند جزئي1 (MCRs) از جمله زمينههاي جذاب و مورد علاقه بسياري از شيميدانها بوده و امروزه از جايگاه ويژه اي در شيمي آلي و داروئي برخوردار مي باشد. به طور کلي واکنش هائي که در انها بيش از دو ماده اوليه شرکت داشته باشد و فراورده اي را تشکيل دهند که قسمت اعظم اتم هاي تشکيل دهنده مواد اوليه در ساختار آن يافت شوند، به عنوان واکنش هاي چند جزئي شناخته مي شوند. واکنش هاي چند جزئي به واسطه اي داشتن ويژگي هاي منحصر به فردشان از اهميت بالائي برخوردارند. به عنوان مثال به دليل ماهيت تک مرحله اي، نه تنها هزينه هاي اضافي براي جداسازي و تخليص فراورده هاي مياني را ندارند بلکه بهره ي واکنش نيز نسبت به واکنش هاي دو يا چند مرحله اي بيشتر مي باشد. هم چنين اين گونه واکنش ها از گزينش پذيري بهتري برخوردار بوده و کاهش زمان و هزينه هاي آزمايشگاهي از ديگر مزاياي مهم واکنش هاي چند جزئي محسوب مي شود.
1-8)واکنشهاي تک ظرفي
در 50 سال گذشته شاهد پيشرفتهاي چشمگيري در زمينه کشف واکنشگرهاي جديد، واکنشهاي جديد و روشهاي سنتزي جديد بوده ايم 38-39 از جمله اين روشها ترکيب دو يا چند واکنش مجزا و ايجاد يک واکنش تک ظرفي ميباشد. اين روش به دو گروه عمده که مستقل از مکانيسم واکنش است، تقسيم ميگردد: واکنشهاي دومينويي و واکنشهاي متوالي. در دومينو (معمولاً بدليل پشت سر هم بودن يا آبشاري بودن به اين نام گفته ميشود) واکنشگرها و کاتاليزورها با يکديگر مخلوط ميشوند و شرايط واکنش بصورتي تنظيم ميشود که توالي آن بطور مناسبي انجام گيرد و هر مرحله تشکيل پيوند به عملکرد واکنش پيش از خود بستگي دارد. در واکنشهاي متوالي، مرحله اول تأثيري بر مرحله دوم واکنش ندارد و واکنشگرهاي خارجي و يا تغيير در شرايط واکنش صرفاً جهت دستيابي به سرعت دلخواه واکنش ميباشد. هر دوي اين فرآيندها باعث تشکيل مولکولهاي پيچيده از مواد اوليه ساده بشکل مؤثر و کارآمد و در کمترين تعداد مراحل ممکن ميگردد و بطور مطلوب براي ايجاد دستهاي از مشتقات مولکولهاي کوچک عرضه ميشود. سنتزهاي متوالي چند جزئي تک ظرفي که در آنها تعدادي مراحل سنتزي شامل دو يا چند واکنشگر در يک بالن و بدون جداسازي حدواسطها انجام ميگيرد، درجه بالايي از کارآمدي وزن در واکنش را نشان ميدهد و بالاخص روش مناسبي در شيمي ترکيبي و روشهاي سنتزي مشتقات مختلف يک ترکيب ميباشد. بسياري از مولکولهاي آلي سنتزي کوچک با قابليت دارا بودن خواص دارويي بالا، شامل حلقههاي هتروسيکلي هستند. اولين واکنش چند جزئي در سال 1838 ميلادي توسط گرهارت انجام شد اين گروه، از واکنش روغن بادام تلخ ،آمونياک ، بنز آلدهيد و هيدروژن سيانيد، بنزوئيل آزوتيد را بدست آورند. شيمي واکنشهاي چند جزئي 12 سال بعد زماني که استرکر تشکيل ?-آمينو اسيدها را از آمونياک، ترکيبات کربونيل دار و هيدروژن سيانيد گزارش کرد، شروع شد. در اين زمان بسياري از واکنشهاي چند جزئي،نظير هانش ، بيگينلي، مانيخ و غيره معرفي شدند.40-41
1-8-1) مزاياي واکنش هاي چند جزئي
واکنش هاي چند جزئي نسبت به روش هاي سنتي و خطي پشت سر هم، داراي مزاياي زير مي باشد.
انتخاب گري: توليد يک محصول از بين چندين واکنشگر ورودي
اقتصاد اتم: حضور بيشترين تعداد اتم از مواد اوليه در محصول نهايي
همگرايي (convergency): به حداکثر رساندن بازده کلي واکنش با به حداقل رساندن تعداد مراحل پي در پي واکنش نکته قابل توجه در اين روش اين است که از طريق اين واکنش مي توان تعداد مراحل لازم براي رسيدن به محصول نهايي را کاهش داده و هم چنين بازده کل واکنش را افزايش داد.
(شکل1-16)
همانطور که در شکل 1-16 مشخص است با کاهش تعداد مراحل واکنش، بازده آن تا چهار برابر افزايش يافته است.
1-9) ترکيبات اسپيرو
اصطلاح اسپيرو اولين بار توسط باير در سال 1900 بيان شد.42 روشهاي زيادي براي سنتز اينگونه ترکيبات در متون آمده است. بعنوان مثال ميتوان به آلکيلاسيون، واکنشهاي نوآرايي، حلقه زايي، واکنشهاي کاتاليز شده با فلزات واسطه و شکستن سيستمهاي پل دار اشاره کرد.43ترکيبات زيادي در طبيعت وجود دارند که داراي ساختار اسپيرو هستند و به طور گسترده از منابع مختلف استخراج و جداسازي شدهاند. بعنوان مثال هستيريونيکوتوکسين که در پوست قورباغههاي سمي يافت مي شود و داراي ساختار اسپيرو پيپريدين مي باشد44(شکل 1-17)
(شکل 1-17)
1-10) سيستم حلقه اسپيرو اکسو ايندول
ترکيبات اسپيرو موجود در طبيعت زياد هستند که داراي سيستم اسپيرو اکسو ايندولي مي باشند. مشتقات اکسو ايندول : داراي خاصيت ضد تومور ، ضد ميکروبي، ضد تکثيري و فعاليت هاي ضد قارچ و پروتئين کينار؛مهار فعاليت براي درمان سرطان مفيد است. دو نمونه از ترکيبات اسپروموجود در طبيعت که داراي سيتم اسپيرو اکسو ايندولي هستند اسپيروتري پروستاتين Aو اسپيرو تري پروستاتين B ميباشند که از تخمير در بستر مايع از کپک آسپرژيلوس فوميگاتوس بدست مي آيند و ضد ميتوزي ، داروهاي ضد سرطان ، خاصيت مهار کنندگي در چرخه سلولي پستانداران را دارند.45(شکل1-18)
(شکل1-18)
مثال ديگر از اين دسته از مواد اسپيرو، آلکالوئيد جداسازي شده از گل ياسمن بومي گواتمالا (Sempervirens Gelsemium)، به نام Gelsemin است که داراي ساختار قفسي شکل شش ضلعي متصل به اکسو ايندول مباشد. 46
به عنوان موضعي براي درمان روماتيسم عضلاني، التهاب لوزه ها، التهاب مري، درد سرخک، گوش درد، سردرد بکار مي رود .

(شکل1-19)
Rhynchophylline داراي خاصيت ضد فشار خون و داروهاي ضد تشنج، سردرد، سرگيجه، غيرآنتاگونيست گيرنده ،تب بر ميباشد و Horsfiline در طب سنتي و محلي و Mitrapyline در فعاليت ضدتومور بر عليه سرطان مغز انسان،نوروبلاستو ،گليوما بدخيم کاربرد دارد (شکل1-20).

شکل 1-20
تشابه همه اين ترکيبات، وجود مرکز کربني نوع چهارم و حلقه متصل به آن است که باعث پيچيدگي ساختار آنها شده است.
1-11) سنتز ترکيبات اسپيرو اکسو ايندول از ايزاتين
معمول ترين روش براي سنتز ترکيباتي با اسکلت اسپيرو اکسو ايندول استفاده از ايزاتين ميباشد. براي همين منظور سريدهار (Sridhar) و همکارانش در سال 2009 با شروع از ايزاتين در واکنش با مالونونيتريل يا متيلسيانواستات و ديمدون در حضور بتا دکسترين بعنوان کاتاليزور مطابق شکل زير ترکيبي را سنتز کردند که داراي اسکلت اسپيرواکسوايندولي و 2-آمينو کرومن بود. (شکل 1-21)47
شکل( 1-21)
سنتز تک ظرفي اسپيرو اکسوايندولها کاتاليزه شده توسط SBA-15 در سال 2012 گزارش شده است. در اين روش ترکيبات اسپيرو،در حضور کاتاليزورSBA-15 سنتز ميشوند.SBA-Pr-NH2 به عنوان يک نانوکاتاليزور جديد در سنتز تک ظرفي ترکيبات اسپيرو با ايزاتين وديمدون (14) و معرف متيلن فعال شده (13) در محيط آبي مورد استفاده قرار ميگيرد (شکل 1-22).
(شکل 1-22)
مکانيسم پيشنهادي براي واکنش فوق به صورت زير ميباشد (شکل 1-23).

(شکل 1-23)
بديعي و همکاران در سال 2013 براي سنتز ترکيبات اکسوايندولي به جاي مالونونيتريل يا اتيلسيانواستات از دو مول ديمدون استفاده کرده اند (شکل 1-24). 49-48

شکل( 1-24)
مکانيسم پيشنهادي براي واکنش فوق به صورت زير ميباشد ( شکل 1-25).

(شکل 1-25)
از مزيتهاي انجام واکنش در شرايط بدون حلال ميتوان به موارد زير اشاره کرد:
محيط واکنش نيازي به جمعآوري خالصسازي ودفع ندارد.
در مقياس آزمايشگاهي غالبا به تجهيزات ويژهاي نياز ندارد.
زمان واکنش کاهش يافته و با افزايش راندمان و کاهش انرژي مورد استفاده همراه است.
عمدتا انتخابگري بالايي مشاهده ميشود.
از نظر اقتصادي بسيار سودمند است چون هزينه بازيافت يا دفع حلال حذف مي شود.
مشتقات اکسانتن گزارش شده ، داراي خواص بسيار متفاوت بيولوژيکي و دارويي، از جمله ضد التهابي،ضد ويروسي، ضد باکتري و ضد درد و همچنين نشان دادن فعاليت هاي ضد مالاريا و ضد سرطان ؛خواص آنها همچنين به عنوان محرک سيستم عصبي مرکزي عمل مي کنند. علاوه بر اين، اين ترکيبات به دو خواص فتوشيميايي وفتو فيزيکي آنها، اشغال و موقعيت مهم در ميان خانواده هاي مختلف رنگ و همچنين در فن آوري ليزر و مواد به عنوان فلورسنت براي مشاهده مولکولهاي زيستي جلب توجه کرده است . Camphorsulfonic اسيد، CSA گاهي اوقات به صورت مختصر و يا 10- CSA، يک ترکيب ارگانوسواست. مانند اسيدهاي سولفونيک معمولي، يک اسيد نسبتا قوي است که در دماي اتاق و در آب يک جامد بي رنگ و در طيف گسترده اي از مواد آلي، محلول است. اين ترکيب تجاري در دسترس است. آن را مي توان با سولفوناسيون کافور با اسيد سولفوريک و انيدريد استيک آماده کرد.
در سنتز آلي، CSA و مشتقات آن مي تواند به عنوان حل و فصل عوامل آمين کايرال و ديگر کاتيون ها استفاده مي شود. اين پروتکل با مزاياي برجسته مانند همگرايي، زمان واکنش کوتاه مدت، بازده عالي، عمليات آسان و دامنه گسترده اي از کاربرد را دارد . علاوه بر اين، مي توان آن را به عنوان سازگار با محيط زيست در نظر گرفت.
پي يريدين يک ترکيب آلي با فرمول مولکولي (CH2) 5NH است يک آمين هتروسيکليک متشکل از يک حلقه شش عضو شامل پنج پل متيلن (-CH2-) و يک پل آمين (-NH-) مي باشد .اين مايع – بخار بي رنگ با بوي مشابه آمونياکي، مانند فلفل تند است پي پيريدين در بلوک هاي ساختماني به طور گسترده اي استفاده مي شود و به عنوان معرف شيميايي در سنتز ترکيبات آلي، از جمله مواد دارويي است.
ساختار پي پيريدين ، در دارو هاي زير بکار مي رود :
SSRI (انتخابي سروتونين بازجذب مهارکننده) ،پاروکستي ؛ Analeptics؛ pipradrol؛ Desoxypipradrol؛
SERM (انتخابي گيرنده استروژن تعديل کننده) رالوکسيفن ؛ بازکننده عروق مينوکسيديل ؛ نورولپتيک (ضد افسردگي)؛
ريسپريدون ؛ thioridazine ؛ هالوپريدول ؛ دروپريدول؛ لوپراميد؛ مواد مخدر پتيدين (مپريدين)،…
هو چن وهمکاران در سال 2013 ،مشتقات اسپيرو ايندول را گزارش کردند. که اين مشتقات از واکنش سه جزيي تک ظرفي ترکيبات ايزاتين ، فتال هيدرازيد ، مالونونيتريل يا اتيلسيانواستات تهيه شدهاند (شکل 1-26)50
(شکل 1-26)
آزمايشات نشان داده اند در صورت استفاده از R = CO2Et باشد سرعت و راندمان پايين خواهد بود که احتمالا به علت واکنش پذيري پايين اتيلسيانواستات است .
سريک نيترات آمونيوم (CAN) ترکيب غير آلي با فرمول NH4)2Ce (NO3)6) محلول در آب؛نمک سريم به طور گسترده اي به عنوان يک عامل اکسيد کننده در ترکيبات آلي و به عنوان يک اکسيدکننده استاندارد در تجزيه و تحليل کمي استفاده مي شود. به عنوان يک اکسيدان براي بسياري از گروه هاي عملکردي (الکل ها، فنل ها،واسترها)و همچنين پيوند C-H، به ويژه آنهايي که بنزيلي است. مقدار کاتاليزوري از CAN آبي براي سنتز مشتقات کينوکسالين بکار ميرود CAN، همچنين در توليد photomasks و صفحه نمايش کريستال مايع استفاده ميشود. تحقيقات دارويي از اين نوع از ترکيبات گزارش شده است، از جمله به حلقه قوي کيناز وابسته به (CDK1) ، مهار کننده ويروس نقص ايمني انساني (HIV) ، معکوس مهار کننده هاي ترانس کريپتاز، آنتاگونيست CCR1، مهار کننده پروتئين کيناز و مهار کننده هاي تخريب CGMP، همراه با مطالعات چند روش اکتيو کشنده گياهان و قارچ ، براي سنتز پيريدين و پيرازول در 20 سال گذشته با توجه به ساختارهاي مختلف خود گزارش شده است ( شکل 1-27).
.( شکل 1-27)
مکانيسم واکنش فوق به شرح زير مي باشد (شکل 1-28).
(شکل 1-28)
ترکيب اسپيرواکسو ايندول گزارش شده در 2013 توسط محمدي و همکاران از سنتز تک ظرفي سه جزئي ، 1و3 دي کتون حلقوي و بتا آمينو نفتالن در حلال آب و مقدار کاتاليزوري از پارا تولوئن سولفونيکاسيد حاصل شده است (شکل1-29).51
(شکل 1-29)
1-12) سنتز ترکيبات اسپيرو از ماده اوليه غير از ايزاتين
در سنتز ترکيبات اسپيرو ميتوان به جاي ايزاتين از نين هيدرين و آسنفتيلن-1،2-دي اون استفاده کرد(شکل 1-30و شکل 1-31 ).52
(شکل 1-30)

(شکل 1-31)
1-13) سنتز ترکيبات دو اسپيرو از ايزاتين ها
سنتز جديد ترکيبات دو اسپيرو روش جديدي است که با حلقهزايي ترکيبات 1و3 دو قطبي از آزومتين (که با کربوکسيل زدايي از تترا هيدروايزو کينولين-3-کربوکسيليک اسيد توليد مي شود) و ايزاتين و 1و3 دو قطبي غير معمول مثل 3- آريليدين-4-کرومنون و 3-آريليدن-4-فاوانون به دست ميآيند (شکل1-32). 53
(شکل 1-32)
همچنين ميتوان از مورفولين و 2-آريل-دن تترا هيدرو-1-نفتالنون و سارکوزين در واکنش هاي فوق استفاده کرد55-54

(شکل 1-33)
(واکنش 1-34)
1-14) هدف
هدف از اين کار پژوهشي ابتدا سنتز پيش ماده 5,5,4-تري متيل – 5,4-دي هيدرو پيرولو ]1,2,3 -hi [ ايندول-1,2-دي اون ومطالعه واكنش پذيري آن تحت شرايط كاتاليز شده و استفاده از آن در سنتز تکظرفي سه جزئي مشتقاتي از ترکيبات اسپيرو با استفاده از بتا دي کتون ها، در حضور کاتاليزور هگزامتيلن تترآمين (HMTA) و حلال آب، همچنين استفاده از آن پيش ماده در سنتز تک ظرفي سه جزئي اسپيرو با استفاده از بتا دي کتون ها ، در حضور کاتاليزور پارا تولوئن سولفونيک اسيد (P-TSA) و حلال آب مي باشد.
همچنين سنتز پيش ماده 5و6 -دي هيدرو H1-پيرولو]3، 2، 1-[ij کينولين-1و2(H4)-دي اون ومطالعه واكنش پذيري آن تحت شرايط كاتاليز شده و استفاده از آن در سنتز تکظرفي سه جزئي مشتقاتي از ترکيبات اسپيرو با استفاده از بتا دي کتون ها ، در حضور کاتاليزور پاراتولوئن سولفونيک اسيد (p-TSA) و حلال آب ميباشد
فصل دوم
بخش تجربي

فصل دوم: بخش تجربي
2-1) مواد و وسايل
مواد اوليه واکنشها و حلالهاي مورد استفاده براي اين پروژه خالص بوده و از شرکتهاي Merck و Fulka با کيفيت عالي تهيه شدهاند و نيازي هم به خالص سازي اضافي نداشته است. محصولات با دادههاي طيفي IR، NMR شناسايي شده اند. مواد استخراج شده آلي قبل از تبخير در خلاء توسط سديم سولفات بدون آب خشک شدهاند. براي تعيين خلوص محصولات و بررسي پيشرفت واکنش از صفحات (Silicagel 60 F254Aluminium Sheets) TLC استفاده شده است. طيفهاي 1H-NMR با دستگاه FT-NMR400 MHz با استاندارد داخلي تترا متيل سيلان ترسيم شده است. طيفهاي IR در محدودهي cm-1 400-4000 به صورت قرص هاي KBr و با استفاده از دستگاه FT-IR مدل Nexus 670 ساخت شرکتهاي Thermo Nicolet به ثبت رسيد.
2-2) روشهاي سنتز ترکيبات :
2-2-1)سنتز 4و5و5- تري متيل-4و5- دي هيدرو پيرولو ]3،2،1- [hiايندول-1و2- دي اون
در اين تحقيق براي تهيه پيش ماده مورد نظر از ايزو پروپيل متيل کتون، فنيل هيدرازين، سديم بورو هيدريد و اگزاليل کلرايد استفاده شد که روش کار در زير به طورکامل ذکر شده است.
2-2-1-1)سنتز 2و3و3- تري متيل-H 3- ايندول :
شکل 2-1
مخلوطي از فنيل هيدرازين هيدرو کلرايد ( 9/6 ميلي مول، 1 گرم) و ايزو پروپيل متيل کتون اضافي (59/0 ميلي ليتر، 50 ميلي گرم) درحلال استيک اسيد (15ميلي ليتر) به مدت 24 ساعت رفلاکس شد. بعد از تکميل واکنش محتويات بالن را در يک بالن ژوژه ريخته، مقداري آب مقطر (30 ميلي ليتر) به آن اضافه کرده و با استفاده از پتاسيم هيدروکسايد خنثي مي شود. محلول توسط اتيل استات ( 50 ميلي ليتر) استخراج گرديد. پس از خشک کردن فاز آلي بر روي سديم سولفات و تبخير حلال توسط روتاري، محصول روغني قهوه اي رنگ به مقدار 74/0 گرم بدست آمد. (شکل 2-1)
(Yield: 68 %)
IR: ?max (KBr, cm-1) 2964, 2926, 2866, 1577, 1456-FT
(s,6H,CH3) 2.30(s,3H,CH3) 7.22(d,1H,Ar-H,J=6.9Hz),7.30(dd,2H, 1.31،HNMR:(?H)(300MHz)
,Ar-H,J1=7.8Hz,J2=9.3Hz)7.56(d,1H,Ar-H,J=7.2Hz)
2-2-1-2)سنتز 2و3و3- تري متيل ايندولين:
شکل 2-2
سديم بوروهيدريد (43/0گرم) به آرامي به محلول ايندولنين (7/0 گرم) در متانول (15ميلي ليتر) اضافه شد. وبه مدت 5 ساعت در دماي اتاق هم زده شد.پس از تکميل واکنش محلول متانول در HCl (2مولار) ريخته ،محلول اسيدي توسط پتاسيم هيدروکسايد خنثي شد. محلول توسط اتيل استات ( 50 ميلي ليتر) استخراج گرديد. پس از خشک کردن فاز آلي برروي سديم سولفات و تبخير حلال ، محصول روغني قهوه اي رنگ به مقدار 45/0 گرم بدست آمد. ( شکل 2-2 )
(Yield: 64 %)
IR: ?max (KBr, cm-1) 3367, 2961,2864, 1607, 1480, 1461, 1245-FT
HNMR: 1.06 ( s,3H,CH3), 1.19(d,3H,CH3,J=6.3Hz), 1.29(s,3H,CH3), 3.52(q,1H,CH,J=6.6 Hz) 4.83(s,NH), 6.63(d,1H,Ar-H,J=7.8Hz), 6.76 (d,1H,Ar-H,J=7.5Hz), 7.03(dd,2H,Ar-H,J1=7.5Hz, J2=0.9Hz)
2-2-1-3)سنتز 2-(2و3و3- تري متيل ايندولين-1-ايل)-2- اکسو استيل کلرايد:

شکل 2-3
داخل محلولي از2، 3، 3- تري متيل ايندولين (45/0 گرم) در 10 ميلي ليتر بنزن در دماي°C5 به آرامي اگزاليل کلرايد (568/0 ميلي ليتر، 84/0 گرم ) اضافه شد. مخلوط حاصل به مدت 9 ساعت در دماي اتاق به هم زده شد. در انتها، بعد از تبخير حلال حد واسط مورد نظر به مقدار 42/0 گرم بدست آمد. ( شکل 2-3)
(Yield: 60 %)
IR: ?max (KBr, cm-1) 2966, 1740, 1643, 1482, 1378 -FT
2-2-1-4) سنتز 4و5و5- تري متيل-4و5- دي هيدرو پيرولو ]3،2،1 [hi- ايندول-1و2- دي اون:
شکل 2-4
آلومينيم کلرايد سوبليمه شده (8 ميلي مول، 074/1 گرم) به آرامي به محلول2- (2، 3، 3- تري متيل ايندو لين-1-ايل)-2-اکسو استيل کلرايد ( 66/1 ميلي مول،42/0 گرم ) در 20 ميلي ليتر دي کلرو متان اضافه شد. مخلوط حاصل به مدت24 ساعت در دماي اتاق هم زده شد، اسيد کلريدريک (30 ميلي ليتر، M2 ) افزوده شده سپس فاز آلي جداسازي شده وبه ترتيب با سديم بي کربنات (M2، 40 ميلي ليتر) و 20 ميلي ليتر آب مقطر شستشو داده شد.سپس با استفاده ازسديم سولفات آبگيري شده ودر نهايت تبخير حلال شد. محصول بصورت رسوب قهوه اي رنگ به مقدار 175/0 گرم بدست آمد. ( شکل 2-4).
(Yield: 50 %) mp: 158 (decomp).
IR (KBr, cm-1) ? 2964, 1727, 1644, 1481, 1379


پاسخ دهید