در این سایت فقط تکه هایی از این مطلب با شماره بندی انتهای صفحه درج می شود که ممکن است هنگام انتقال از فایل ورد به داخل سایت کلمات به هم بریزد یا شکل ها درج نشود

شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید

ولی برای دانلود فایل اصلی با فرمت ورد حاوی تمامی قسمت ها با منابع کامل

اینجا کلیک کنید

استاد مشاور
دکتر اکرم حيدري

نويسنده
فاطمه سالاروند

پاييز 1391
تقديم به :
دو فرشته مهربان
پدر و مادرم
آنانکه لحظات ناب باور بودن
لذت و غرور دانستن
جسارت خواستن
عظمت رسيدن
و
تمام تجربه هاي يکتا و زيباي زندگيم
مديون حضور سبز و فداکاريهاي بيشمارشان است
شکر و سپاس خداي را که بزرگترين اميد و ياور در لحظه لحظه زندگي است.
و با سپاس فراوان از استاد گرانقدر
جناب آقاي دکتر محمود پرهام
به پاس تلاشهاي بي دريغ و راهنمايي هاي ارزشمندشان
وبا تشکر از زحمات فراوان استاد گرامي
سرکار خانم دکتر اکرم حيدري

چکيده:
عنوان: بررسي تأثير درمان با لووتيروکسين برليپيدهاي سرم دربيماران مبتلا به هيپوتيروئيدي خفيف
مقدمه:
هيپوتيروييدي خفيف ،شواهد بيوشيمي کمبود هورمون تيروييد در بيماراني است که ويژگي هاي باليني هيپوتيروييدي در آنها بسيار جزيي بوده يا اصلا وجود ندارد.در اين بيماران در عين حال افزايش خفيف سطح سرمي TSH ديده ميشود.
با توجه به اينکه افزايش خفيف سطح TSH موجب اختلال متابوليسم چربيها ميشود، ديس ليپيدمي در اين بيماران ميتواند زمينه ساز مشکلات قلبي عروقي در آنها باشد.هدف از مطالعه ما بررسي تأثير درمان زودرس با لووتيروکسين برليپيدهاي سرم دربيماران مبتلا به هيپوتيروئيدي خفيف بود.
مواد و روش:
درطي اين مطالعه مداخله اي کمي(Randomized Clinical Trial) تعداد 82 بيمار مبتلا به کم کاري تيروئيد تحت باليني از کلينيک سرپايي بيمارستان شهيد بهشتي قم به طور راندوم مورد بررسي قرار گرفتند که داراي سطح سرمي T4 طبيعي و سطح سرمي TSH>5.2 mu/L بودند.سطح پايه ليپيدهاي سرمي بيماران سنجيده شد و سپس بيماران به طور تصادفي به دوگروه شاهد ومورد تقسيم شده وبراي گروه مورد درمان با لووتيروکسين به مدت سه ماه آغاز شد وسپس بيماران هردو گروه مجددا مورد ارزيابي قرار گرفتند.
نتايج:
ميانگين سني در گروه مورد 68/39 و در گروه شاهد 63/37 بود.بعد از 3 ماه درمان با لووتيروکسين در گروه مورد مداخله مقدار T4 به طور معني داري افزايش پيدا کرده بود و مقدارTSH ,TG, chol, LDL HDL, به طور معني داري کاهش پيدا کرده بودند.
نتيجه گيري:
اين مطالعه نشان داد درمان با لووتيروکسين در بيماران مبتلا به کم کاري خفيف تيروئيد مي تواند سطح سرمي LDL, TG, chol را به طور معني داري کاهش دهد.
کليد واژه ها: هايپوتيروئيدي خفيف، لووتيروکسين، ليپيد

فهرست مطالب:
فصل اول: معرفي پژوهش………………………………………………………………………………………………………….1
1-1بيان مسئله:……………………………………………………………………………………………………………..2
1-2 اهداف پژوهش……………………………………………………………………………………………………..5
1-3 سوالات و فرضيات پژوهش…………………………………………………………………………………..6
فصل دوم: دانستني هاي موجود در پژوهش………………………………………………………………………………..7
2-1 بخش اول: چارچوب پنداشتي……………………………………………………………………………….8
2-1-1 غده تيروئيد………………………………………………………………………………………8.
2-1-2 هايپوتيروئيدي……………………………………………………………………………………17
2-1-3 ديس ليپيدمي…………………………………………………………………………………28
2-2 بخش دوم: مروري بر مطالعات انجام شده……………………………………………………………….42
فصل سوم: مواد و روش کار:……………………………………………………………………………………………………46
فصل چهارم: نتايج…………………………………………………………………………………………………………………..53
فصل پنجم: بحث…………………………………………………………………………………………………………………. 70
فصل ششم: نتيجه گيري و پيشنهادات……………………………………………………………………………………..75
منابع…………………………………………………………………………………………………………………………………..76

فهرست جداول:
جدول 1-3:متغيير هاي مورد بررسي در مطالعه…………………………………………………………………………..48
جدول 1-4: توزيع فراواني جنسي بيماران مورد مطالعه بر حسب گروه مورد و شاهد…………………………54
جدول 2-4: مقايسه ميانگين سني بيماران مورد مطالعه بر حسب گروه مورد و شاهد: …………………………..56
جدول 3-4: مقايسه ميانگين وزن بيماران مورد مطالعه بر حسب گروه مورد و شاهد:………………………………..57
جدول 4-4: مقايسه ميانگين قد بيماران مورد مطالعه برحسب گروه مورد و شاهد:……………………………57
جدول 5-4: مقايسه تست هاي عملکرد تيروئيد و سطح ليپيد دردوگروه شاهدومورد قبل از کارآزمايي…………………58
جدول 6-4: مقايسه تست هاي عملکرد تيروئيد و سطح ليپيد در دو گروه شاهد و مورد بعد از کارآزمايي:………………60
جدول 7-4: مقايسه تست هاي عملکرد تيروئيد و سطح ليپيد بيماران قبل وبعدازکارآزمايي در گروه شاهد…………61
جدول 8-4: مقايسه تست هاي عملکرد تيروئيد و سطح ليپيد بيماران قبل وبعدازکارآزمايي در گروه مورد:…………62
جدول 9-4: جدول ضريب همبستگي پيرسون TSH اوليه با TG, Chol, HDl, LDL اوليه بيماران………………68

فهرست نمودارها:
نمودار 1-4: توزيع فراواني جنسي بيماران مورد مطالعه در گروه مورد و شاهد…………………………………………….55
نمودار 2-4: مقايسه ميانگين TSH اوليه بيماران مورد مطالعه بر حسب گروه مورد و شاهد……………………………………..59
نمودار 3-4:مقايسه ميانگين HDL اوليه بيماران مورد مطالعه بر حسب گروه مورد و شاهد……………………………………..60
نمودار 4-4: مقايسه ميانگين T4 قبل وبعد از کارآزمايي به تفکيک دو گروه شاهد ومورد………………………………………..64
نمودار 5-4: مقايسه ميانگين TSHقبل وبعد از کارآزمايي به تفکيک دو گروه شاهد ومورد……………………………………..65
نمودار 6-4: مقايسه ميانگين TG قبل وبعد از کارآزمايي به تفکيک دو گروه شاهد ومورد………………………………………..66
نمودار7-4: مقايسه ميانگين کلسترول قبل وبعد از کارآزمايي به تفکيک دو گروه شاهد ومورد………………………………….67
نمودار 8-4: مقايسه ميانگينHDL قبل وبعد از کارآزمايي به تفکيک دو گروه شاهد ومورد……………………………………68
نمودار 9-4: مقايسه ميانگين LDL قبل وبعد از کارآزمايي به تفکيک دو گروه شاهد ومورد……………………………………69
نمودار10-4: همبستگي سطح TSH با LDL اوليه بيماران مورد مطالعه …………………………………….71
نمودار11-4: همبستگي سطح TSH با HDL اوليه بيماران مورد مطالعه……………………………………………………………….72

فصل اول:
معرفي پژوهش

1-1: بيان مسئله:
از نظر تعريف، اصطلاح ساب كلينيكال هايپوتيروئيدي به طور كلي براي توصيف بيماراني با سطح نرمال FT4 و افزايش خفيف سطح سرمي TSH توصيف مي‌شود. ديگر اصطلاحاتي كه براي اين شرايط استفاده مي‌شود؛ هايپوتيروئيدي خفيف، هايپوتيروئيدي پيش باليني و يا كاهش ذخيره تيروئيد است. ميزان افزايش TSH در اين بيماران كم است و حدوداً بين 10-4 mu/L مي‌باشد.(1)
در حقيقت هيپوتيروييدي خفيف، شواهد بيوشيمي کمبود هورمون تيروييد در بيماراني است که ويژگي هاي باليني هيپوتيروييدي در آنها بسيار جزيي بوده يا اصلا وجود ندارد. در اين بيماران در عين حال افزايش خفيف سطح سرمي TSH ديده ميشود.(1)
اگرچه هيپوتيروييدي خفيف اغلب بي علامت است، اما 30% بيماران شواهدي دارند که کمبود هورمون تيروييد را مطرح ميکند. يکي از عوارض و در عين حال نشانه هاي هيپوتيروييدي خفيف، تاثير بر عملکرد قلبي ريوي است. در مطالعه اي که در اين زمينه انجام گرفته است، تصريح شده که: عملکرد ميوکارد در بيماران با هيپوتيروييدي خفيف مختل ميشود و هيپوتيروييدي خفيف به عنوان عامل خطر يراي بيماريهاي قلبي عروقي ارزيابي شده است.در مطالعات مختلف به صراحت تاکيد شده که ديس ليپيدمي ايجاد شده در هيپوتيروييدي خفيف علت اصلي بروز مشکل قلبي عروقي در اين بيماران است.(2).
اما در برخي از رويکردهايي که اخيرا منتشر شده اند،درمان بيماران تا هنگامي که سطح TSH در آنها زير 10mu/L است توصيه نشده وديس ليپيدمي جز انديکاسيون هاي درمان محسوب نميشود. (1)
در عين حال ديس ليپيدمي در اين گروه از بيماران هم وجود داشته و ميتواند زمينه ساز مشکلات قلبي عروقي در اين بيماران باشد. بنابراين با رويکرد به اين تحقيقات و با توجه به اينکه اهميت ديس ليپيدمي در بيماران هيپوتيروييدي خفيف و اثرات جايگزيني هورمون تيروييد روي ليپيدها هنوز بحث برانگيز است و در تعدادي از مطالعات انجام گرفته طي سالهاي اخير درمان با لووتيرو کسين در بيماران هيپوتيروييدي خفيف توانسته باعث کاهش سطح LDL سرم شود و عملکرد قلبي را بهبود بخشد(3,4) اما در مقابل در تعداد قابل توجهي از مطالعات نيز درمان چنين بيماراني با لووتيرو کسين کاهش اساسي در سطح کلسترول تام سرم يا LDL را درپي نداشته است(5)
به علاوه وجود چنين نتايج متناقضي در اين مساله اهميت ساير فاکتورهاي موثر بر ديس ليپيدمي شامل نژاد و قوم و اثرات محيطي را نيز مطرح مي نمايد، چنانچه در برخي مطالعات تاثير عامل ژن بر ايجاد و پاسخ به درمان ديس ليپيدمي در بيماران هايپوتيروئيدي خفيف با اثبات رسيده است(6)
لذا با توجه به تعداد نادر مطالعات مشابه در اين زمينه در کشور و عدم انجام مطاله مشابه در شهر قم, بر خود لازم ديديم که در مطالعه اي به بررسي اين موضوع بپردازيم که آيا درمان با لووتيروکسين در بيماراني با هيپوتيروييدي خفيف که سطح سرمي TSH زير 10mu/L است و ساير انديکاسيون هاي درمان با لووتيروکسين شامل ( Anti-TPOمثبت ،حاملگي،مبتلا بودن به گواتر)را ندارند، خواهد توانست سطح سرمي ليپيد را در بيماران کاهش دهد يا خير.
مسلما اثبات اين مساله که درمان با لووتيروکسين سبب کاهش سطح سرمي ليپيد در بيماران هيپوتيروييدي خفيف ميشود، نقش مهمي در پيشگيري از بيماري هاي قلبي عروقي، ارتقا سلامت و کيفيت زندگي در اين دسته از بيماران خواهد شد.

1-2 اهداف پژوهش:
هدف اصلي:
تعيين تأثير درمان با لووتيروکسين برليپيدهاي سرم دربيماران مبتلا به هيپوتيروئيدي خفيف
اهداف فرعي:
1. تعيين ميانگين سطح TG,LDL,HDLسرم قبل از درمان با لووتيروکسين در گروه مداخله
2.تعيين ميانگين سطح TG,LDL,HDLسرم قبل از شروع مطالعه در گروه کنترل
3. تعيين ميانگين سطح TG,LDL,HDLسرم بعداز درمان با لووتيروکسين در گروه مداخله
4. تعيين ميانگين سطح TG,LDL,HDLسرم بعداز اتمام مطالعه در گروه کنترل
5. مقايسه ميانگين سطح TG,LDL,HDLسرم قبل و بعد از درمان در گروه مداخله
6. مقايسه ميانگين سطح TG,LDL,HDLسرم قبل و بعد از اتمام مطالعه در گروه کنترل
7. مقايسه ميانگين سطح TG,LDL,HDLسرم قبل و بعد از درمان در گروه کنترل و مداخله

1-3 سوالات پژوهش:
1. ميانگين سطح TG,LDL,HDLسرم قبل از درمان با لووتيروکسين در گروه مداخله چقدر است؟
2. ميانگين سطح TG,LDL,HDLسرم در ابتداي مطالعه در گروه کنترل چقدر است؟
3. ميانگين سطح TG,LDL,HDLسرم بعداز درمان با لووتيروکسين در گروه مداخله چقدر است؟
4. ميانگين سطح TG,LDL,HDLسرم در پايان مطالعه در گروه کنترل چقدر است؟
فرضيات پژوهش:
1. سطح TG,LDL,HDLسرم قبل و بعد از درمان در گروه مداخله متفاوت است
2. سطح TG,LDL,HDLسرم در ابتدا و انتهاي مطالعه در گروه کنترل متفاوت نيست
3. سطح TG,LDL,HDLسرم قبل و بعد از درمان در گروه کنترل و مداخله متفاوت است

فصل دوم:
دانستنيهاي موجود در پژوهش

2-1 چارچوب پنداشتي
غده تيروئيد ، توليد کننده دو هورمون مرتبط با يکديگر ، به نام هاي تيروکسين (T4) و تري يدوتيرونين (T3) است . اين هورمون ها ، اثرات خود را از طريق گيرنده هاي هسته اي اعمال مي کنند ، و در خلال رشد ، نقشي حياتي در تمايز سلولي دارند و منجر به حفظ هومئوستاز گرمايي و متابوليک در بالغين مي شوند که موجب تحريک توليد بيش از حد هورمون هاي تيروئيد ( تيروتوکسيکوز thyrotoxicosis ) يا تخريب غده و کاهش توليد هورمون هاي تيروئيد ( هيپو تيروئيدي hypothyroidism ) مي گردند . به علاوه ، ندول هاي خوش خيم و اشکال مختلف سرطان تيروئيد نسبتاً شايع اند و به وسيله معاينه قابل شناسايي اند .(1)
تيروئيد شامل دو لوب است که توسط ايسموس به يکديگر متصل مي شوند اين غده در قدام ناي ، بين غضروف کريکوئيد و بريدگي سوپرااسترنال قرار دارد . در حالت طبيعي ، وزن غده تيروئيد 15تا 20 گرم است ،اما پتانسيل رشد بيشتر را دارد.تيروئيد بزرگ شده که گواتر ناميده ميشود مي تواند تا چند صد گرم وزن داشته باشد.غده تيروئيد عروق خوني زياد و قوام نرمي دارد .لوب راست تيروئيد از لوب چپ پرعروق تر است.(2)
چهار غده پاراتيروئيد که هورمون پاراتيروئيد را توليد مي نمايند در قسمت خلفي هر قطب تيروئيد قرار مي گيرند . اعصاب راجعه حنجره اي از سطوح جانبي غده تيروئيد مي گذرند و لذا در هنگام انجام جراحي تيروئيد ، بايد دقت کافي را براي اجتناب از فلج طنابهاي صوتي مبذول داشت (1)
غده تيروئيد در هفته سوم بارداري ، از کف حلق ابتدايي ايجاد مي گردد . غده تيروئيد در حال تکامل در امتداد مجراي تيروگلوسال مهاجرت مي کند تا به محل نهايي خود در گردن مي رسد . اين سير تکاملي ، قرار گرفتن نادر بافت تيروئيد در قاعده زبان ( تيروئيد زباني ) و نيز ايجاد کيست هاي مجراي تيروگلوسال در طول اين مسير را توجيه مي کند . به طور طبيعي سنتز هورمون تيروئيد ، در حدود هفته 11 حاملگي آغاز مي گردد (2)
مشتقات ستيغ عصبي از تنه اولتيموبرانشيال به سلول هاي C مدولاري در تيروئيد تبديل شده ، کلسيتونين را مي سازند که يک هورمون کاهنده کلسيم است . سلول هاي C در تمام غده تيروئيد پراکنده شده اند ، با اين حال ، تراکم آنها در محل اتصال يک سوم فوقاني و دو سوم تحتاني غده بيشتر است (2)
تکامل غده تيروئيد توسط مجموعه اي از عوامل نسخه برداري تکاملي کنترل مي گردد . فاکتور نسخه برداري تيروئيدي (TTF) TTF-2 زوج هومئوباکس 8 (PAX-8) ، به بطور کامل ، در غده تيروئيد بروز مي يابند . اين فاکتور ها به همراه يکديگر ، موجب تکامل سلول هاي تيروئيد و تحريک ژن هاي اختصاصي تيروئيد نظير تيروگلوبولين (Tg) ، تيروئيد پراکسيداز (TPO) انتقال دهنده توأم سديم – يد (NIS) ، و گيرنده هورمون محرک تيروئيد (TSH-R) مي شوند . جهش هاي ايجاد شده در اين عوامل نسخه برداري تکاملي يا ژن هاي هدف پايين دست آنها از علل نادر آژنزي تيروئيد يا ديس مورفوژنز آن هستند ، هر چند علل بسياري از موارد هيپوتيروئيدي مادرزادي هنوز ناشناخته اند . به دليل آنکه ، هيپوتيروئيدي مادرزادي تقريباً 1 مورد در هر 4000 تولد رخ مي دهد ، در اکثر کشور هاي صنعتي غربالگري نوزادان از اين جهت انجام مي شود . عبور هورمون هاي تيروئيدي مارد از خلال جفت قبل از شروع فعاليت غده تيروئيد جنين ، صورت مي گيرد و بدين ترتيب جنيني که به هيپوتيروئيدي مادرزادي مبتلاست ، حمايت نسبي را دريافت مي کند . درمان به موقع و فوري اين نوزادان با جايگزيني هورمون تيروئيد از بروز ناهنجاري هاي تکاملي بالقوه شديد جلوگيري مي کند (1)
غده تيروئيد بالغ ، مشتمل بر فوليکول هاي کروي متعددي است که حاوي سلول هاي فوليکولي تيروئيد مي باشند که اين سلول ها پيرامون کلوئيد توليد شده قرار مي گيرند . کولوئيد مايع پروتئين داري با محتواي بالاي تيروگلوبولين ( پيش ساز هورمون هاي تيروئيد ) است . سلول هاي فوليکولي تيروئيد قطبي هستند ، اين بدان معناست که سطح قاعده اي جانبي آنها با جريان خون و سطح رأسي آنها با حفره فوليکولي در تماس است . افزايش نياز به هومرون تيروئيد ، معمولاً به واسطه هورمون محرک تيروئيد (TSH) که به گيرنده اش در سطح قاعده اي جانبي سلول هاي فوليکولي متصل مي شود ، اطلاع داده مي شود که موجب باز جذب Tg از حفره فوليکولي و پروتئوليز آن در داخل سلول گرديده ، هورمون هاي تيروئيدي را به داخل جريان خون آزاد مي کند .(1)
TSH ، که توسط سلول هاي تيروتوپ هيپوفيز قدامي ترشح مي شود ، عامل اساسي در کنترل محور تيروئيد است . TSH يک هورمون 31 کيلو دالتوني است که از زير واحد هاي ? و ? تشکيل مي گردد ؛ زير واحد ? با ديگر هورمون هاي گليکوپروتئيني [ هورمون لوتئيني ، هومون محرک فوليکولي ، گنادوتروپين جفتي انساني (hCG)] مشترک مي باشد ، ولي زير واحد ? در TSH ، تنها خص اين هورمون است . گستره و ماهيت اصلاح اين کربوهيدرات ، توسط هورمون آزاد کننده تيروتروپين (TRH) صورت مي گيرد و فعاليت بيولوژيک هورمون را تحت تأثير قرار مي دهد .(1)
محور تيروئيد ، نمونه اي شاخص از چرخه فيدبکي اندوکرين است . TRH هيپوتالاموس ، توليد TRH را تحريک مي کند که آن هم به نوبه خود ، موجب القاي سنتز و ترشح هورمون تيروئيد مي گردد . هورمون هاي تيروئيد با فيدبک منفي خود از توليد TRH و TSH جلوگيري مي نمايند . :” نقطه تنظيم ” اين محور به عهده TSH مي باشد . TRH تنظيم کننده مثبت عمده در توليد و ترشح TSH است . حداکثر ترشح TSH ، در حدود 15 دقيقه پس از تجويز TRH اگزوژن ديدهمي شود . دوپامين ، گلوکوکورتيکوئيد ها وسوماتوستاتين ، TSH را مهار مي کنند ، اما به غير از تجويز در دوز هاي فارماکولوژيک ، در بقيه موارد اهميت فيزولوژيک عمده اي ندارند . کاهش مقدار هورمون توسط TRH را القا مي کند . برعکس ، سطوح بالاي هورمون تيروئيد ، بطور مستقيم و سريع ، TSH را سرکوب کرده ، تحريک TSH بوسيله TRH را مهار مي نمايد . اين موارد مويد آ” هستند که هورمون هاي تيروئيد عوامل تنظيمي اصل در توليد TSH هستند همانند ديگر هورمون هاي هيپوفيز ، TSH با الگوي ضرباني آزاد مي شود و داراي ريتم شبانه روزي است ؛ حداکثر مقادير اين هورمون ، در هنگام شب ايجاد مي گردد . با اين حال ، در مقايسه با ديگر هورمون هاي هيپوفيز ، نوسانات TSH ناچيز است ، چرا که TSH نيمه عمر پلاسمايي نسبتاً طولاني (50 دقيقه) دارد . بنابراين ، يکبار اندازه گيري TSH به منظور ارزيابي مقادير آن در گردش خون کفايت مي کند . TSH با استفاده از روش هاي ايمونوراديومتريک که بسيار حساس و اختصاصي هستند اندازه گيري مي شود . اين سنجش ها ، قادرند مقادير طبيعي و اندازه گيري TSH را افتراق دهند ؛ بدين ترتيب مي توان از اندازه گيري TSH به منظور تشخيص هيپرتيروئيدي (TSH پايين) و نيز هيپو تيروئيدي (TSH بالا) استفاده کرد (1)
هورمون هاي تيروئيد از تيروگلوبولين که يک گلوکوپروتئين يد دار بزرگ است ، مشتق مي شوند . تيروگلوبولين پس از ترشح به داخل فوليکول تيروئيد ، روي بعضي از ريشه هاي تيروزيني باقيمانده خود يد دار شده ، سپس اين تيروزين ها از طريق پيوند اتري با يکديگر جفت مي شوند . سپس اين تيروزين ها از طريق پيوند فوليکولي تيروئيد ، منجر به پروتئوليز آن و آزاد شدن T4 و T3 تازه ساخته شده مي شود .(1)
متابوليسم و انتقال يد . برداشت يد ، اولين مرحله اساسي در توليد هورمون تيروئيد است . يد جذب شده به پروتئين هاي سرم بويژه آلبومين اتصال مي يابد . يد متصل نشده هم از طريق ادرار دفع مي گردد . غده تيروئيد ، يد را بصورت بسيار موثري از گردش خون استخراج مي کند . بعنوان مثال ، 10 تا 25% ماده ردياب راديو اکتيو (مانند I123) در مدت 24 ساعت به وسيله غده تيروئيد طبيعي جذب مي گردد ؛ اين ميزان مي تواند در بيماري گريوز تا 70 تا 90% بالا برود . جذب يد ، به کمک ناقل همزمان Na+/I- (NIS) صورت مي گيرد که در غضاي قاعده اي جانبي سلول هاي فوليکولي تيروئيد قرار دارد . بيش از بقيه اعضا در غده تيروئيد تظاهر مي نمايد ، اما در غدد بزاقي ، پستان در حال شيردهي و جفت نيز با مقادير کمتر وجود دراد . کمانيسم انتقال يد در تيروئيد شديداً کنترل شده است ، به سوري که آن را دقيقاً با تغييرات يد رژيم غذايي تطبيق مي دهد . سطوح پايين يد ، مقدار NIS را افزايش داده ، جذب يد را تحريک مي کند ،در حاليکه بالا بودن سطوح يد موجب مهار بروز NIS و جذب يد مي گردد . عرضه انتخابي NIS در تيروئيد ، امکان انجام اسکن ايزوتوپ ، درمان هيپرتيروئيدي ، و تخريب سرطان تيروئيد با راديو ايزوتوپ هاي يد (بدون اثرات قابل ملاحظه بر ديگر ارگان ها ) را فرااهم مي کند . جهش در ژن NIS از علل نادر هيپوتيروئيدي مادرزادي است که مويد اهميت آن در سنتز هورمون تيروئيد مي باشد . پندرين (pendrin) ، انتقال دهنده ديگر يد است ، که در سطح رأسي سلول هاي تيروئيد قرار گرفته و واسطه ورود يد به داخل لومن است . جهش در ژن PENDRIN منجر به سندرم پندرد مي شود که اختلالي مشتمل بر آلي سازي ناقص يد ، گواتر ، و کري حسي عصبي است .(1)
کمبود يد در بسياري از مناطق کوهستاني و در آفريقاي مرکزي ، آمريکاي مرکزي – جنوبي ، شمال آسيا شايع است بر اساس آمار سازمان جهاني بهداشت (WHO) و بر پايه اطلاعات استخراج شده از آناليز ادرار ، 2 بيليون از مردم جهان فقر يد دارند . در مناطق با کمبود نسبي يد ، افزايش شيوع موارد گواتر وجود دارد و هنگامي که اين کمبود شدت مي يابد ، هيپوتيروئيدي و کريتينيسم هم شيوع مي يابند . کريتينيسم بصورت عقب افتادگي ذهني و رشدي ، مشخص مي گردد و در مواردي رخ مي دهد که کودکان ممناطق دچار کمبود يد ، در همان اوايل کودکي ، براي حفظ مقادير طبيعي هورمون تيروئيد تحت درمان با يد ويا هورمون تيروئيد قرار نگرفته باشند . اين کودکان معمولاً از مادراني متولد مي شوند که خود مادران نيز دچار فقر يد هستند ، کمبود يد مادر که منجر به کمبود هورمون هاي تيروئيدي مي شود ، احتمالاً باعث وخيم تر شدن وضعيت اين کودکان مي شود . کمبود همزمان سلنيوم نيز ممکن است در ايجاد تظاهرات نورولوژيک کريتينيسم را کاهش مي دهد ، اما متأسفانه ، کمبود يد همچنان به عنوان مهمترين علت قابل پيشگيري عقب افتادگي ذهني باقي مانده است ، که بيشتر به علت مقاومت در استفاد هاز افزودني هاي خوراکي يا هزينه بالاي غني سازي مواد غذايي است . علاوه بر کيتينيسم آشکار ، کمبود خفيف يد نيز مي تواند منجر به کاهش IQ شود . مصرف ببيش از حد يد از طريق مکمل هاي غذايي يا خوردن غذاهاي غني از يد [مانند صرف ماهي (sellfish) ، اشنه دريايي (kelp)] ، منجر به بروز موارد بيشتري از بيماري هاي خود ايمن تيروئيد مي شود . ميزان متوسط مصرف يد براي بالغين 150 µg/d ، کودکان 90-120 µg/d ، و زنان باردار 200 µg/d توصيه شده است . در جمعيت هايي که ميزان مصرف يد کافي است مقدار يد ادرار بيش از 10 µg/dL است.(1)
آلي سازي ،جفت شدن ، ذخيره ، آزاد شدن . يد پس از ورود به تيروئيد ، به دام افتاده و به سمت غشاء رأسي سلولهاي فوليکولي تيروئيد انتقال مي يابد . سپس يد در يک واکنش آلي سازي با دخالت TPO و پر اکسيد هيدروژن اکسيده مي شود . اتم يدي که فعال شده است و به ريشه هاي انتخابي تيروزيل در تيروگلوبين اضافه مي شود ، تيروگلوبين ، يک پروتئين دايمري بزرگ (660 کيلو دالتون) مي باشد که از 2769 اسيد آمينه تشکيل شده است . سپس يدوتيروزين هاي موجود د تيروگلوبولين از طريق پيوند اتري با يکديگر جفت مي شوند . اين واکنش نيز بوسيله TPO کاتاليز مي شود . در اين واکنش T3 و T4 هر دو مي توانند با توجه به تعداد اتم هاي يد موجود در يدوتيروزين ها توليد شوند . پس از جفت شدن اين مولکول ها ، تيروگلوبولين به داخل سلول هاي تيروئيد برگردانده مي شود ، در آنجا پس از پردازش در داخل ليزوزوم ها ، T3 و T4 را آزاد مي نمايد . يد مولکول هاي مونو و دي يدوتيروزين (MIT , DIT) که با يکديگر جفت نشده اند ، در واکنشي که توسط آنزيم دهالوژناز صورت مي گيرد ، برداشته مي شود ، بدين ترتيب تمام اتم هاي يدي که در هورمون هاي تيروئيدي استفاده نشده اند ، بازيافت مي شوند .(4)
اختلالات توليد هورمون هاي تيروئيد ، از علل نادر هيپوتيروئيدي مادرزادي هستند . اکثر اين اختلالات ، در نتيجه جهش هاي مغلوب در TPO يا تيروگلوبولين ايجاد مي شوند ، اما نقايصي در TSH-R ، NIS ، پندرين ، توليد پراکسيد هيدروژن ، و دهالوژناز هم به عنوان علل مسبب شناسايي شده اند . در صورت وجود نقص در بيوسنتز ، غده تيروئيد توانايي ساخت مقادير کافي هورمون را نخواهد داشت که اين امر منجر به افزايش TSH و يک گواتر بزرگ مي شود .(1)
عملکرد TSH . TSH عملکرد غده يروئيد را از طريق TSH-R تنظيم مي کند ، TSH-R يک گيرنده ميان غشايي هفت گانه جفت شده با پروتئين G (GPCR) است . TSH-R با زير واحد ? از پروتئين G تحريکي (Gs?) (که آدنيليل سيکالاز را فعال مي کند) جفت مي شود ، در نتيجه توليد AMP حلقوي افزايش مي يابد . TSH ، همچنين فسفو ليپاز C را فعال مي کند که منجر به تحريک بازسازي فسفاتيديل اينوزيتول مي شود . نقش عملکردي TSH-R بوسيله بروز جهش هاي طبيعي مورد تأکيد قرار مي گيرد . جهش هاي مغلوب مختل کننده عملکرد ، يکي از علل نادر هيپوپلازي تيروئيد و هيپوتيروئيدي مادرزادي محسوب مي شوند . جهش هاي غالب کسب عملکرد موجب ايجاد هيپرتيروئيدي اسپوراديک يا فاميليال مي شوند ، که خود را به صورت گواتر ، هيپرپلازي سلول تيروئيد ، و عملکرد اتونوم نشان مي دهد . اغلب اين جهش هاي فعال کننده ، در ناحيه مان غشايي گيرنده رخ مي دهند . تصور مي شود که اين جهش ها ، تغييرات ساختاري را در گيرنده سبب مي شوند که پس از اين تغييرات گيرنده مشابه حالتي مي شود که پس از اتصال به TSH يا واکنش با ايمونوگلوبولين هاي محرک تيروئيد (TSI) در بيماري گريوز ، ايجاد مي گردد . بعلاوه جهش هاي فعال کننده TSH-R به صورت وقايع سوماتيک نيز رخ مي دهند که موجب انتخاب و گسترش کلونال سلول فوليکولي تيروئيد مبتلا مي شوند .(8)
TSH به عنوان عامل تنظيم کننده هورموني اصلي در رشد و کارکرد غده تيروئيد مطرح است ، با اينحال ، تعدادي از فاکتو هاي رشد که اغلب به صورت موضعي در غده تيروئيد توليد مي شوند ، هم ساخت هورمون هاي تيروئيد را تحت تأثير قرار مي دهند . اين عوامل شامل فاکتور رشد شبه انسوليني I (IGF-I) ، فاکتور رشد اپيدرمي ، فاکتور رشد تغيير شکل دهنده ? (TGF-?) ، اندوتلين ها ، و بسياري از سيتوکين ها هستند . اگر چه نقش کميتي اين فاکتور ها هنوز به درستي شناخته نشده است ، اما در برخي بيماريهاي خاص اهميت آنها مشخص شده است .به عنوان مثال ، در اکرومگالي ، افزايش ميزان هورمون رشد و IGF-I يا بروز گواتر و استعداد ابتلا به گواتر مولتي ندولر (MNG) همراه است . سيتوکين ها و اينتروکين هاي (ILS) خاصي که همراه با بيماري هاي اتوايميون تيروئيد ديده مي شوند ، موجب تحريک رشد تيروئيد مي گردند ، در صورتي که عوامل ديگر منجر به آپوپتوز مي شوند . کمبود يد موجب افزايش جريان خون غده تيروئيد مي شود و ميزان جذب بوسيله NIS را تحريک مي نمايد . افزايش بيش از حد يد آلي سازي يد در تيروئيد را به طور گذرا مهار مي کند ، که اين فرآيند به اثر ولف چايکوف موسوم است .در اشخاص داراي تيروئيد طبيعي ، غده تيروئيد از اين اثر مهاري مي گريزد و به آلي سازي يد ادامه مي دهد . با اين حال ، در افراد مبتلا به بيماري زمينه اي اتوايميون در تيروئيد ، ممکن است عملکرد مهاري فوق تداوم يابد .(1)
هورمون هاي تيروئيدي موجود در گردش خون به وسيله انتشار غير فعال و از طريق ناقل مونوکربوکسيلات 8 (MCT8) به سلول ها وارد مي شوند ، اين ناقل در بيماران مبتلا به اختلالات متعدد عصبي و مبتلايان به ناهنجاري هاي عملکرد تيروئيد (T4 پايين ، T3 بالا ، و TSH بالا) شناخته شد . پس از ورود به سولل ، هورمون هاي تيروئيدي اصولاً از طريق گيرنده هاي هسته اي عمل مي کنند ، هر چند اين هورمون ها پاسخ هاي عشاي پلاسمايي و آنزيم هاي ميتوکندريايي را نيز القا مي کنند .(1)
هورمون هاي تيروئيد با تمايل بالا به گيرنده هاي هسته اي موسوم به گيرنده هاي هومرون تيروئيد (TR?) ? و ? متصل مي شوند . هر دو گيرنده TR? و TR? در بيشتر بافتها بيان مي شوند ، اما سطح نسبي آنها در اعضاي مختلف متفاوت است ؛ TR? غالباً در مغز ، کليه ، گناد ها ، عضله ، و قلب به وفور يافت مي شود ، در حاليکه TR? بيشتر در هيپوفيز و کبد وجود دارد . هر دو گيرنده با نسبت هاي متفاوتي به يکديگر متصل مي شوند و ايزوفرم هاي منحصر به فردي را به وجود مي آورند . ايزوفرم TR?2 که داراي انتهاي آمين اختصاصي است ، به طور انتخابي در هيپوتالاموس و هيپوفيز بروز مي يابد و احتمالاً در اين مکانها در کنترل فيدبکي محور تيروئيد عمل مي نمايد . نوع TR?2 محتوي انتهاي کربوکسي منحصر به فردي است که مانع اتصال هورمون تيروئيد مي شود ؛ اين ايزوفرم ممکن است در توقف عمل ايزوفرم هاي ديگر TR نقش داشته باشد .(1)
TR ها حاوي دو قسمت جداگانه شامل بخش متصل شونده به DNA مرکزي و بخش انتهاي C متصل شونده به ليگاند هستند . اين گيرنده ها به توالي هاي خاصي از DNA ، موسوم به عناصر پاسخ تيروئيدي (TREs) واقع در مناطق پروموتور ژنهاي هدف متصل مي شوند . اين گيرنده ها به شکل هوموديمر يا به صورت شايع تر ، هتروديمر به گيرنده هاي X رتينوئيک اسيد (RXRs) اتصال مي يابند . گيرنده هاي فعال قادر به تحريک نسخه برداري از ژن (مثل زنجيره سنگين ? ميوزين) يا مهار نسخه برداري (مثل ژن زير واحد بتاي TSH) هستند ، اثر تحريکي يا مهاري به ماهيت عناصر تنظيم کننده ژن هدف بستگي دارد .(1)
هورمونهاي تيروئيد با ميزان تمايل يکساني به TR? و TR? متصل مي شوند . با اين حال ، تفاوت هاي ساختماني در منطقه متصل شونده به ليگاند ، امکان ساخت آگونيست و آنتاگونيست هايي را فراهم ميکند که به صورت انتخابي به گيرنده متصل شوند . ميل ترکيبي T3 به گيرنده خود ، تقريباً 10 تا 15 برابر ميل ترکيبي T4 است ، و اين مسئله قدرت بالاي اين هورمون را توجيه مي کند . هر چند ميزان توليد T4 بيشتر از T3 است ، اما واسطه تبديل محيطي T4 به T3 در بافت هاي محيطي ، دسترسي زيستي بيشتر به T3 در پلاسما ، و ميل ترکيبي بيشتر T3 به گيرنده ها ، اغلب گيرنده ها معمولاً توسط T3 اشغال مي گردند . هورمون تيروئيد پس از اتصال به گيرنده خود ، تغييراتي ساختاري در آن ها بوجود مي آورد و واکنش متقابل آنها با عوامل نسخه برداري فرعي را تنظيم مي کند . در شرايط عدم اتصال هورمون تيروئيد ، آپورسپتورها به پروتئين کورپرسور (Corepressor) متصل مي شوند و از نسخه برداري ژن جلوگيري مي نمايند . اتصال هورمون ، سبب جحدا شدن کورپرسور ها مي شود ، بدين ترتيب پروتئين هاي فعال کننده کمکي ، نسخه برداري ژن را مجدداً القا مي کنند . کشف واکنش هاي متقابل TR با رپرسور مويد اين واقعيت است که TR بروز ژن را در غياب اتصال هورمون خاموش مي کند . در نتيجه ، کمبود هورمون تأثير عميقي بر بوز ژن خواهد گذاشت . زيرا کمبود هورمون موجب سرکوب شدن ژن فعال و از دست رفتن تحريک وابسته به هورمون مي شود . کشف اين واقعيت که حذف هدفدار ژ” هاي گيرنده هاي هورمون تيروئيد (TR) در موش ها در مقايسه با کمبود هورمونها اثرات فنوتيپي خفيف تري داشته است ، نظريه فوق را تأييد مي کند .(8)
هيپوتيروئيدي (Hypothyroidism)
کمبود يد همچنان شايعترين علت هيپوتيروئيدي در تمام جهان محسوب مي شود . در مناطقي که کمبود يد ندارند ، بيماري هاي اتوايميون (تيروئيديت هاشيموتو) و علل ياتروژنيک (درمان هيپرتيروئيدي) شايع ترين علل هيپوتيروئيدي هستند .(1)
هيپوتيروئيدي مادرزادي
شيوع
شيوع هيپوتيروئيدي يک در هر 4000 نوزاد است . اين اختلال بويژه در موارد که مادر داراي آنتي بادي مهار کننده گيرنده TSH است ، يا تحت درمان با دارو هاي آنتي تيروئيد قرار گرفته ، بصروت گذرا مشاهده مي شود ، ولي در اغلب موارد هيپوتيروئيدي دائمي بروز مي کند . هيپوتيروئيدي نوزادي در 85-80 درصد موارد ناشي از ديس ژنزي غده تيروئيد ، در 10 تا 15 درصد موارد بر اثر خطاهاي مادرزادي در ساخت هورمون مي باشد . نقايص تکاملي در دختران دو برابر پسران است . شناخت جهش هايي که موجب ايجاد هيپوتيروئيدي مادرزادي مي شوند ، در حال افزايش اند ، اما موارد بسياري هنوز ايدپوپاتيک باقي مانده اند .(1)
اغلب نوزادان مبتلا هنگام تولد ، طبيعي به نظر مي رسند ، و کمتر از 10 درصد موارد ، به واسطه مشاهده يافته هاي باليني خاص از جمله زردي طول کشيده ، اختلال در غذا خودن ، هيپوتوني ، بزرگي زبان ، تأخير در بلوغ استخواني ، و فتق ناقي تشخيص داده مي شوند . شايان ذکر است که در صورت تأخير در درمان ، صدمات نورولوژيک دائمي بروز خواهد کرد . در عين حال ممکن است علائم باليني هيپوتيروئيدي بزرگسالي وجود داشته باشد . ساير ناهنجاري هاي مادرزادي بخصوص نقايص قلبي در بيماران مبتلا به هيپوتيروئيدي مادرزادي 4 برابر شايعتر است .(1)
به دليل بروز عوارض عصبي شديد در هيپوتيروئيدي مادرزادي درمان نشده ، برنامه هاي غربالگري نوزادي روي کار آمده اند . اين برنامه ها عموماً بر اساس اندازه گيري سطوح TSH يا T4 در نمونه خون گرفته شده از پاشنه نوزاد مي باشد . هنگامي که تصخيص تأييد شد ، ابتدا T4 با دوز 10-15µg/kg در روز تجويز مي شود و سپس دوز ارو به وسيله پايش دقيق سطوح TSH تنظيم مي گردد . نياز کودک به T4 در طول سال اول زندگي نسبتاً بالاست و معمولاً بالا بودن سطوح T4 موجود در گردش خون به منظور طبيعي نگه داشتن TSH ضروري خواهد بود . درمان زودرس با T4 موجب طبيعي ماندن سطح IQ مي گردد ، اما ممکن است مواردي از نقايص عصبي در بيماران مبتلا به هيپوتيروئيدي شديد در هنگام تصخيص يا در صورت ناکافي بودن درمان مشاهده شود .(1)
هيپوتيروئيدي اتوايميون (Hypothyroidism Autoimmune)
هيپوتيروئيدي اتوايميون ممکن است با گواتر (تيروئيديت هاشيموتو يا گواتري) ، يا در مراحل بعدي بيماري ، با ايجاد تنها بقاياي مختصري از بافت تيروئيد (تيروئيديت آتروفيک) همراه باشد . از آنجا که واکنش هاي اتوايميون به تدريج ، عملکرد تيروئيد را تضعيف ميکند ، در ابتدا مرحله اي جبراني وجود دارد که در آن ، به واسطه افزايش ميزان TSH ، هورمون تيروئيد در حد طبيعي حفظ مي شود . به اين دليل که بيماران ، در اين مرحله علائم کمي دارند ، اين مرحله به هيپوتيروئيدي تحت حاد موسوم است . در مراحل پيشرفته تر ، مقادير T4 آزاد کاهش و مقادير TSH بيشتر افزايش مي يابد ؛ نشانه هاي بيماري در اين مرحله مشخص بوده (معمولاً با TSH بالاتر از 10mU/L) که اين مرحله به هيپوتيروئيدي باليني يا هيپوتيروئيدي آشکار موسوم است .(1)


پاسخ دهید