1-3- مکانيسم تشنجهاي صرعي4
1-4- کانالهاي يوني دخيل در صرع5
1-4-1- کانالهاي کلسيمي T- Type6
1-5- داروهاي کنترل صرع7
1-5-1- مکانيسم عملکرد اتوسوکسيمايد8
1-6- مکانيسمهاي اساسي عوارض جانبي داروهاي ضدصرع در دوران جنيني9
1-7- افسردگي10
1-7-1- ارتباط صرع و افسردگي11
1-7-2- علل بروز11
1-7-3- ساختارهاي مغزي مشترک در افسردگي و صرع12
1-7-4- داروهاي ضدصرع و رفتارهاي شبه افسردگي14
1-7-5- نقص انتقال سروتونرژيک و افسردگي14
1-8- فلوکستين15
1-8-1- تنظيم انتقال سروتونرژيک توسط فلوکستين16
1-9- هسته سجافي پشتي18
1-9-1- ارتباط هسته سجافي پشتي و افسردگي18
1-10- اضطراب19
1-10-1- نواحي مغزي دخيل در اضطراب19
1-11- مرگ سلولي20
1-12- آپاپتوز21
1-12-1- نقش آپاپتوز22
1-13- کاسپازها22
1-13-1- انواع کاسپازها23
1-13-2- کاسپاز 323
فصل دوم : مروري بر تحقيقات گذشته
2- مرروي بر تحقيقات گذشته11
2-1- اثرات جانبي دريافت داروهاي ضدصرع بر تکوين و عملکرد مغز11
2-2- عوارض مصرف اتوسوکسيمايد و ساير مهارکنندههاي کانالهاي کلسيمي14
2-3- هدف16
فصل سوم : مواد و روشها
3- مواد و روشها56
3-1- مواد مورد نياز56
3-2- وسايل و دستگاهها57
3-3- روش انجام کار57
3-4- آزمون حرکتي Open field59
3-5- ماز بعلاوه مرتفع61
3-6- آزمون شناي اجباري62
3-7- آمادهسازي محلولهاي پرفيوژن64
3-7-1- پرفيوژن و خارج کردن مغز از جمجمه64
3-7-2- برش‌گيري65
3-7-3- ايمونوهيستوشيمي66
3-7-4- مطالعه ميکروسکوپي67
3-8- آناليز آماري67

فصل چهارم : نتايج
4- نتايج69
4-1 مطالعه فعاليت حرکتي69
4-2- اضطراب71
4-3- تأثير دريافت اتوسوکسيمايد بر آزمون شناي اجباري72
4-4- اثرات دريافت اتوسوکسيمايد در دورهي تکوين بر ناحيهي سجافي پشتي78
فصل پنجم : بحث و نتيجهگيري
5- بحث و نتيجهگيري83
منابع و مأخذ86

فهرست نمودارها

در این سایت فقط تکه هایی از این مطلب با شماره بندی انتهای صفحه درج می شود که ممکن است هنگام انتقال از فایل ورد به داخل سایت کلمات به هم بریزد یا شکل ها درج نشود

شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید

ولی برای دانلود فایل اصلی با فرمت ورد حاوی تمامی قسمت ها با منابع کامل

اینجا کلیک کنید

عنوان صفحه
نمودار 4-1- مقايسه ميانگين تعداد دفعات عبور از خطوط موشهاي نر در گروههاي کنترل و دريافت کننده ساخارين و اتوسوکسيمايد در آزمون .Open field69
نمودار 4-2- مقايسه ميانگين تعداد دفعات عبور از خطوط موشهاي ماده در گروههاي کنترل و دريافت کننده ساخارين و اتوسوکسيمايد در آزمون .Open field70
نمودار 4-3- مقايسه ميانگين مدت زمان حضور در بازوي باز در موشهاي نر گروههاي کنترل و دريافت کننده ساخارين و اتوسوکسيمايد در ماز بعلاوه مرتفع.71
نمودار 4-4- مقايسه ميانگين مدت زمان حضور در بازوي باز در موشهاي ماده گروههاي کنترل و دريافت کننده ساخارين و اتوسوکسيمايد در ماز بعلاوه مرتفع.72
نمودار 4-5- مقايسه ميانگين مدت زمان عدم تحرک در آزمون شناي اجباري در روز اول بين موشهاي نر گروههاي کنترل و دريافت کننده ساخارين و اتوسوکسيمايد.73
نمودار 4-6- مقايسه ميانگين مدت زمان عدم تحرک در آزمون شناي اجباري در روز اول بين موشهاي ماده گروههاي کنترل و دريافت کننده ساخارين و اتوسوکسيمايد.74
نمودار 4-7- مقايسه ميانگين مدت زمان عدم تحرک در آزمون شناي اجباري در روز دوم بين موشهاي نر گروه کنترل و دريافت کننده ساخارين و اتوسوکسيمايد.75
نمودار 4-8- مقايسه ميانگين مدت زمان عدم تحرک در آزمون شناي اجباري در روز دوم بين موشهاي ماده گروه کنترل و دريافت کننده ساخارين و اتوسوکسيمايد.76
نمودار 4-9- مقايسه ميانگين دفعات غوص در آزمون شناي اجباري در روز اول بين موشهاي نر گروه کنترل و دريافت کننده ساخارين و اتوسوکسيمايد.77
نمودار 4-10- مقايسه ميانگين دفعات غوص در آزمون شناي اجباري در روز اول بين
موشهاي ماده گروه کنترل و دريافت کننده ساخارين و اتوسوکسيمايد.78
نمودار 4-11- مقايسه ميانگين تعداد نورونهاي CSP+ بين موشهاي نر گروه کنترل و دريافت کننده ساخارين و اتوسوکسيمايد در ناحيه هسته سجافي پشتي.79
نمودار 4-12- مقايسه ميانگين تعداد نورونهاي CSP+ بين موشهاي ماده گروه کنترل و دريافت کننده ساخارين و اتوسوکسيمايد در ناحيه هسته سجافي پشتي.80

فهرست شکلها

عنوان صفحه
شکل 1-1- ساختار مولکول اتوسوکسيمايد9
شکل1-2- ساختار مولکول فلوکستين16
شکل 3-1- تست اسمير (اسپرمهاي موش صحرايي)59
شکل 3-2- دستگاه تست فعاليت حرکتي60
شکل 3-3- دستگاه ماز بعلاوه مرتفع61
شکل 3-4- آزمون شناي اجباري63
شکل 3-5- پرفيوژن65
شکل 4-1- هسته سجافي پشتي در گروههاي کنترل، شاهد و تيمار81
فصل اوّل
مقدّمه
1- مقدّمه

1-1- صرع
صرع يک اختلال پيچيده عصبي مي‌باشد که 1 تا 2 درصد از کلّ جمعيت جهان را مورد تأثير قرار داده است. عفونت‌هاي سيستم عصبي مرکزي، شوک عاطفي، اختلالات متابوليک، الکل، تومورهاي مغزي و مشکلات عروقي مغز از مهمترين عوامل زمينه‌ساز صرع هستند. صرع معمولاً قابل کنترل اما غير قابل درمان است(Cascino, 1994) . تشنج مشخّصه اصلي صرع است و بيانگر فعّاليت نوروني غيرطبيعي و بيش از حدّ مغز ميباشد که با يک الگوي خودبخودي، تکرار شونده و غير قابل پيش‌بيني بروز ميکند (Stafstrom, 2003). البته، تشنجي را مشخّصه صرع مي‌دانيم که بدون عامل برانگيزنده خاصّي مثل افت قند خون و تب ظاهر شود.

1-2- طبقهبندي تشنجهاي صرعي
طبقهبندي تشنجهاي صرعي در سال 1981 توسط اتّحاديه بينالمللي مبارزه با صرع صورت گرفت (Okuma, 2004). اين طبقهبندي بر اساس بيان باليني تشنج و تصوير الکتروانسفالوگرام در طول و بين تشنجها به دست آمده است. تقسيمبندي عمده در اين طبقهبندي شامل
تشنجهاي جزئي و فراگير است. در تشنجهاي جزئي، تخليههاي الکتريکي غيرطبيعي در
ناحيهاي موضعي از مغز شروع ميشوند. علائم، وابسته به آن بخشي از مغز است که تحت تأثير قرار ميگيرد. اين تخليهها ممکن است موضعي باقي بمانند، يا ممکن است به ساير نقاط مغز گسترش يابند و تشنجها فراگير شوند (تشنجهاي فراگير ثانويه1). در تشنجهاي فراگير، تشنجها در هر دو نيمکره مغز به طور همزمان شروع ميشوند. تشنجهاي جزئي بيشتر در اين چارچوب شرح داده ميشوند که اگر هوشياري تحت تأثير قرار نگيرد تشنج ساده2 و اگر هوشياري تحت تأثير قرار گيرد تشنج پيچيده3 ناميده ميشود. تشنجهاي فراگير بيشتر بر اساس اينکه به چه شيوهاي بدن را تحت تأثير قرار ميدهند توصيف ميشوند، با اين حال در همه آنها از دست دادن هوشياري وجود دارد. اينها شامل تشنجهاي غائب4، ميوکلونيک و تونيک – کلونيک
ميباشند (Morimoto et al., 2004). تشنج ژنراليزه از نوع غائب که در اصل “Petit mal” ناميده ميشود، يکي از چندين نوع تشنج است که در اواخر قرن هجدهم در فرانسه به عنوان”little illness” معرفي شد (Daly, 1968).
از هر هفده کودک مبتلا به صرع حدود ده کودک مبتلا به صرع غائب هستند. اين اختلال عصبي در بين کودکان 5 تا 15 ساله که زمينه قوي ژنتيکي براي ابتلا به اين بيماري را دارند شايعتر است. اين بيماري به واسطه دورههاي کوتاه ناخودآگاهي که در آن هوشياري مختل ميشود مشخص شده است. صرع غائب، فاقد دورههاي تشنج شديد بوده و در ثبت الکتروانسفالوگرافي به صورت دوره‌اي از فعاليت نوروني هماهنگ و يک الگوي اسپايک و امواجي با فرکانس تقريبي سه هرتزي مشخص ميشود. تحريکپذيري بيش از حدّ قشر مغز و بر همکنش آن با تالاموس مولّد الگوي ريتمي شاخص صرع غائب در حلقه تالاموکورتيکال است که در آن دورههاي فعاليت انفجاري ريتميک، حاصل اختلال در فعاليت نورونهاي گابائرژيک هستههاي تالاموکورتيکال است که کانالهاي کلسيمي نوع Tبا آستانه پايين يک نقش مرکزي در ايجاد اين الگو ايفا ميکنند (Coulter et al., 1989).
جهش در زير واحد ?2 رسپتورهاي GABAبا کاهش بيان اين زير واحد همراه خواهد بود. نتيجه‌اش کاهش وقايعي در قشر سوماتوسنسوري است که توسط رسپتور GABAA ميانجي‌گري ميشود و اين امر مرتبط با صرع غائب در کودکان است
(Mcdonald et al., 2010).
به دليل تعدادي از اختلالات مرتبط با تشنج غائب، درمان دارويي براي کودکان مبتلا به اين بيماري موردنياز است. در حال حاضر داروهاي صرع غائب شامل والپروات سديم5، اتوسوکسيمايد6 و لاموتريژين7 است (Matricardi et al., 2014).

1-3- مکانيسم تشنجهاي صرعي
تشنجها با مکانيسمهاي متعدّدي ايجاد ميشوند و با وجود تحقيقات گسترده در زمينه صرع و تشنج، در حدود 75 درصد موارد دلايل ايجاد تشنج هنوز روشن نيست. با اين حال، اصولاً تشنجها زماني به وجود ميآيند که تعادل بين تحريک و مهار مختل شود. بنابراين به طور معمول کنترلهايي وجود دارند که از تخليه بيش از حدّ پتانسيل عمل توسط نورونها جلوگيري ميکنند، همچنين مکانيسمهايي وجود دارند که شليک نوروني را تسهيل
ميکنند، به طوري که سيستم عصبي ميتواند به طور مناسب کار کند. تعادل تحريک و مهار جهت کنترل فعاليت نورونها در سيستم عصبي ضروري است و اختلال در مکانيسمهاي مهار يا تقويت مکانيسمهاي تسهيل کننده تحريک ميتوانند سبب تشنج شوند
(Scharfman, 2007).
عدم تعادل بين تحريک و مهار در شرايط صرعي ممکن است از تغيير فعاليت ذاتي برخي نورونها و يا از تغييرات سيناپسي ناشي شود. تغيير در عملکرد نوروترنسميترهاي گلوتامات و گابا، بيش از ساير نوروترنسميترها در پاتوژنز صرع مشارکت دارند. گلوتامات نوروترنسميتر تحريکي عمده در مغز پستانداران است که در ترمينالهاي پيشسيناپسي از گلوتامين توسط گلوتاميناز فعّال شده با فسفات8، همچنين از 2- اگزوگلوتارات توسط گلوتامات دهيدروژناز و
2- اگزوگلوتارات آمينوترانسفراز سنتز ميشود (Meldrum et al., 1999). عمل سيگنالينگ گلوتامات در غشاي نوروني، از طريق ماکرومولکولهاي گيرندههاي تخصص يافته ميانجي
ميشود. اتصال گلوتامات به محلهاي خاص روي مولکول گيرندهاش سبب تغيير کنفورماسيون ميشود که جريانات يوني يا آبشارهاي انتقال سيگنال را در نورون شروع ميکند.
گابا، مهمترين نوروترنسميتر مهاري در مغز پستانداران، نقش مهمّي را در مدولاسيون تحريک پذيري نوروني بازي ميکند. علاوه بر اين، گابا در تکوين اوّليه مغز شرکت ميکند و تعيين‌کننده مهم عملکرد عصبي- رفتاري است. گابا توسط آنزيم L- گلوتاميک اسيد دکربوکسيلاز9 از گلوتامات سنتز ميشود (Badawy et al., 2009). اثرات فيزيولوژيک گابا توسط سه دسته از گيرندهها ميانجي ميشود. گيرندههاي يونوتروپيک گابا A و گابا C و گيرندههاي متابوتروپيک گابا B. گيرندههاي گابا A و C، کانالهاي يوني دريچه‌دار ليگاندي هستند که نورونها را توسط افزايش رو به داخل کنداکتانس کلر هايپرپلاريزه ميکنند و اثر مهاري سريعي دارند. گيرنده گابا A به صورت پسسيناپسي روي دندريتها، غشاي سوماتيک و بخش اوّليه آکسون قرار دارد. گيرندههاي گابا B گيرندههاي لينک شده به G- پروتئينها هستند که نورون ها را توسط افزايش دادن کنداکتانس پتاسيم و مهار ورود کلسيم هايپرپلاريزه ميکنند و اثر مهاري آهستهاي دارند. اين گيرندهها روي هر دو پايانههاي آکسون مهاري و تحريکي قرار دارند (Delorenzo et al., 2005).

1-4- کانال‌هاي يوني دخيل در صرع
داروهاي ضدصرع در برابر تشنج به وسيله تعديل کردن تحريکپذيري عصبي از طريق اثر بر روي کانالهاي کلسيمي، کانالهاي سديمي و انتقال نوروترنسميترهاي گابائرژيکي و گلوتاماتارژيکي اثر خود را ميگذارند (Hardman, 2001).

کانالهاي کلسيمي وابسته به ولتاژ، بسته به پتانسيل غشايي که در آن فعّال ميشوند به دو دسته تقسيم ميشوند (Twombly et al., 1988):
1. کانالهاي کلسيمي با ولتاژ فعّالسازي پايين 10(LVA) يا T-Type
2. کانالهاي کلسيمي با ولتاژ فعّالسازي بالا 11(HVA)
کانالهاي کلسيميT-Type و Q/P شرکتکنندگان اصلي در ايجاد تشنجهاي غائب هستند (Jouvenceau et al., 2001).
داروهايي که کانالهاي کلسيمي نوع T را مهار ميکنند، ممکن است براي درمان انواع گستردهي از تشنج مفيد باشند. شواهدي که اين نتيجه را تأييد ميکنند داروهاي ضدصرع فني توئين12، زونيساميد13، والپروات سديم 14و داروهاي ضدصرع دسته سوکسينيمايد15 هستند که مهارکننده کانالهاي کلسيمي نوع T هستند (Twombly et al., 1988).

1-4-1- کانال‌هاي کلسيمي نوع T

کانالهاي کلسيمي با ولتاژ فعّالسازي پايين ياT-Type از لحاظ عملکردي با ديگر اعضاي خانواده کانالهاي کلسيمي دريچه‌دار وابسته به ولتاژ متفاوت است و چند ويژگي منحصر به فرد دارند.
1. در يک دوره دپولاريزاسيون طولاني جريان عبوري از اين کانالها گذرا است.
2. کانالهاي کلسيمي نوع Tبه دليل آستانه ولتاژ پايين به صورت منحصر به فرد بعد از يک دپولاريزاسيون کم غشايي شروع به باز شدن ميکنند. اين کانالها نخستين پاسخگو به دپولاريزاسيون هستند. اين توان پاسخگويي، آنها را قادر به تنظيم تحريکپذيري ميکند.
3. همپوشاني فعّال و غير فعّال شدن کانالهاي کلسيمي نوع T در پتانسيل نزديک به پتانسيل استراحت غشاي نوروني، احتمال بروز جريانات پنجره‌اي16 را به وجود ميآورد. که در آن بخشي از کانالهاي نوع T در حالت باز باقي ميمانند و به موجب آن يک جريان پايه رو به داخل از يونهاي کلسيم رخ ميدهد که در ايجاد الگوي فعاليت نوروني شرکت ميکند (McRony et al., 2001).
جريانات پنجرهاي نقش مهمّي در تعيين تحريکپذيري عصبي ايفا ميکنند. از جمله بر مسيرهاي سيگنالينگ وابسته به کلسيم، پتانسيل غشا و الگوي توليد پتانسيل عمل نورونها اثر ميگذارند، در حالي که بر فرکانس فعّاليت تونيک مؤثّر نيستند (Williams et al., 1997).
4. ورود کلسيم از طريق کانالهاي کلسيمي نوعT ، يک آبشار دپولاريزاسيون را ايجاد
ميکند که سبب القاء اسپايکهاي کلسيمي تحت عنوان “Low threshold calcium spikes” ميشود که به موجب آن الگوي ” Burst firing ” ايجاد ميشود (Todorovic et al., 2013).

1-5- داروهاي کنترل صرع
متداول‌ترين روش پيشگيري و درمان صرع استفاده از داروهاي سنتزي ضدصرع است که با تأثير بر زيرساختارهاي سلولي دخيل در عملکرد سيناپس ها و کانالهاي يوني، از بروز الگوي فعّاليت صرعي در کانون صرع جلوگيري کرده و يا گسترش آن به ساير نواحي و بروز تشنج را مهار مي‌کند (Bialar and White, 2010). تحقيقات نشان دادهاند تنها در 50% از بيماران، علائم بيماري با داروهاي ضدصرعي معمول و در دسترس، درمان شده است. از 50% باقيمانده، حدود 20% به طور مؤثّر درمان نشدهاند، يا درمان با اثرات جانبي شديد همراه بوده و حدود 30% از بيماران نيز مبتلا به صرع مقاوم هستند (Madsen et al., 2009). تنها راه درمان مؤثّر براي مهار تشنجات صرعي استفاده از داروهاي سنتزي ضدصرع است که يک متخصص بايد در انتخاب يک دارو اثر بخشي، ايمني، هزينه، تحمل و عوارض جانبي را مدنظر قرار دهد. البته براي استفاده از دارو دو نکته مهم وجود دارد: سن شروع بيماري و درجه شدّت حملات، که به آستانه تخليهپذيري مغز بستگي دارد.

1-5-1- مکانيسم عملکرد اتوسوکسيمايد

اتوسوکسيمايد دارويي انتخابي براي درمان صرع غائب است (Glauser et al., 2010). پيشنهاد شده است مکانيمسي که از طريق آن اتوسوکسيمايد بر تحريک‌پذيري عصبي تأثير مي‌گذارد شامل مسدود کردن کانال‌هاي کلسيمي نوع T است که بسته شدن آن باعث کاهش جريان کلسيمي ميشود، و ممکن است شامل اثرات اين دارو بر روي ردههاي ديگري از کانال‌هاي يوني هم باشد. تراکم اين نوع کانال‌ها در دندريت نورونها است (Coulter et al., 1989). ممکن است عملکرد کانال‌هاي کلسيمي نوع T، تأثيرات اتوسوکسيمايد بر ترشح GABA را در برگيرد. Luhman و همکارانش در سال 1995 نشان دادند که يک اختلال در مهار GABA در قشر مغز موش مدل ژنتيکي صرع غائب بروز ميکند. همچنين تعدادي جهش در
گيرندههايGABAA با صرع غائب کودکي مربوط استMacdonald et al., 2010) ). اتوسوکسيمايد با کاهش دادن جريانات سديم در سلول‌هاي تالاموکورتيکال موش صحرايي، صرع غائب را مهار مي‌کند (Leresch, 1998). همچنين اين دارو به هايپرپلاريزه کردن سلول‌هاي انتورينال کورتکس تمايل دارد و به طور روشن، تحريک پذيري آنها را کاهش
ميدهد (Polack and Charpier, 2009). اتوسوکسيمايد از طريق دستگاه گوارش کامل و سريع جذب مي‌شود، در کبد متابوليزه مي‌شود و فاقد سميت کبدي است. از طريق کليه‌ها دفع شده و به پروتئين‌هاي پلاسما متصل نميشود (Katzung et al., 2010). به دنبال Infusion مستقيم اتوسوکسيمايد به داخل تالاموس موش هاي صحرايي که صرع ژنتيکي دارند، ضعف و کاهش تأخير در تخليه هاي Spike-Wave بروز مي کند، امّا در تزريق سيستميک، نتيجه آن توقّف فوري تخليه است (Polack and Charpier, 2009).

شکل 1-1- ساختار مولکول اتوسوکسيمايد

1-6- مکانيسمهاي اساسي عوارض جانبي داروهاي ضدصرع در دوران جنيني
استفاده توأم و طولاني مدّت از داروهاي ضدصرع باعث اثرات ناخواسته زيادي در افراد مبتلا و به خصوص در زنان باردار ميشود که اثرات خود را در کوتاه مدّت و دراز مدّت به صورت ناهنجاريهاي آناتومي و نقصهاي رفتاري نشان ميدهند. نوروترنسميترها، کانالهاي يوني، رسپتورها و آنزيمهاي متابوليک در مغز، مسئول تنظيم فرآيندهاي لازم براي رشد مغز هستند و مکانيسم عمل داروهاي ضدصرع، اثر بر روي همين سيستمها است (Rogawski and Loscher, 2004). داروهاي ضدصرع ممکن است باعث تغيير در رشد و نمو مغز شوند که به وسيله تأثير بر مرگ سلولي برنامه‌ريزي شده، تکثير سلولي17، تمايز سلولي18، مهاجرت سلولي19، نوروژنز، آرايش درختي آکسون20، سيناپتوژنز و پلاستيسيته سيناپسي و احتمالاً ميلينه شدن اثر خود را ميگذارند و ميتوانند زمينه ساز نقايص نورولوژيکال بالقوه شوند (Ikonomidou and Turski, 2009). بسته به نوع دارو، تعداد دارو، غلظت و زمان مصرف دارو، کودکاني که در دوران جنيني در معرض داروهاي ضدصرع قرار ميگيرند، در مقايسه با جمعيت کنترل، دو تا سه برابر بيشتر در معرض خطر ابتلا به ناهنجاريهاي مادرزادي هستند (Pennell, 2008). در مادراني که از داروهاي ضدصرع استفاده ميکنند، مقدار دارويي که از طريق شير دادن به نوزاد منتقل ميشود نسبت به مقدار دارويي که در دوران بارداري و از طريق جفت منتقل ميشود بسيار کمتر است. در انسان تقريباً تمام داروهاي ضدصرع آزادانه از سدّ جفت عبور ميکنند و در جنين جمع ميشوند (Desantis et al., 2011). با اين حال داروهايي مانند لاموتريژين، توپيرامات، پريميدون، زونيساميد، فنوباربيتال و اتوسوکسيمايد پتانسيل بالقوّه‌اي براي حضور در شير مادر دارند (Hovinga and Pennell, 2008).
اثرات جانبي دريافت داروهاي ضدصرع بر جنين و نوزاد، از مكانيسمهاي مختلف مانند اختلال در متابوليسم فولات و متيونين، شكل‌گيري اپوكسيد و ايجاد راديكالهاي آزاد، ايجاد هيپوكسي- ايسکمي، آپاپتوز نوروني و سركوب نوروني ناشي ميشود. در اين بين، اختلال در متابوليسم فولات و متيونين، تشکيل اپوکسيد و راديکالهاي آزاد و ايجاد هيپوکسي- ايسکمي توسط داروهاي ضدصرع ميتوانند زمينه‌ساز ناهنجاريهاي آناتومي شده و سرکوب نوروني و آپاپتوز نوروني بيشتر در ايجاد نقصهاي رفتاري نقش دارند (Meador et al., 2005).

1-7- افسردگي
افسردگي يک عارضه شايع در بيماران مبتلا به صرع است. انواع مختلفي از عوامل بيولوژيکي ممکن است زمينه ساز صرع همراه با افسردگي باشند. در بيماراني که به تازگي صرع آن‌ها تشخيص داده شده است، افسردگي هفت برابر بيشتر از افراد غير صرعي است
(Mazarati et al., 2007).

1-7-1- ارتباط صرع و افسردگي
صرع لوب تمپورال 21و افسردگي در چندين مکانيسم شامل اختلال در مسيرهاي سروتونرژيک، نورآدرنرژيک، گابائرژيک و گلوتامينرژيک وجوه اشتراک دارند (Mazarati et al., 2007). در بيماران مبتلا به اختلال عاطفي، اثربخشي مهارکنندههاي بازجذب انتخابي سروتونين با
فعّالسازي متابوليسم منطقهاي در ناحيه ليمبيک همراه است. افزايش خطر افسردگي به شدّت با اختلالات متابوليک و ساختاري ناشي از صرع مرتبط است و در افسردگي شديد، کاهش قابل توجّهي در حجم هيپوکمپ مشاهده شده است. تشنجات صرعي نه تنها خطر ابتلا به افسردگي را افزايش ميدهند، بلکه شواهد موجود نشان ميدهد که صرع، برخي تغييرات نورولوژيک مغز، از جمله تغيير در سيستمهاي نوروترنسميتري مونوآميني را که زمينهساز افسردگي است باعث ميشود. تشنج باعث کاهش در بيان ژن گيرنده سروتونين، افزايش حسّاسيت به افسردگي و کاهش تحرّک در آزمون شناي اجباري موش صحرايي ميشود. با وجود ارتباطات آشکار، مکانيسمهاي افسردگي در بيماران مبتلا به صرع، به طور ضعيف درک شده‌اند. درجه اهميت واکنش رواني به حمله صرعي و نيز جزئيات اساس نوروبيولوژيک در افسردگي ناشي از آن بخوبي روشن نشده است (Mazarati et al., 2007).

1-7-2- علل بروز

عوامل ژنتيکي، استفاده طولاني مدت از برخي داروها مانند داروهاي کنترل فشار خون؛ قرص‌هاي خواب و يا قرص‌هاي پيشگيري از بارداري، وجود اختلالات نوروترنسميتري در سطح سيناپس‌ها و ابتلا به بيماري‌هايي مانند بيماري قلبي؛ سکته مغزي؛ ديابت؛ سرطان و آلزايمر، صرع يا ميگرن مي‌توانند علائم افسردگي را در بعضي افراد ايجاد کنند (Koh et al., 2007). علاوه بر سروتونين، نوراپي نفرين و دوپامين در بيماران افسرده اختلال دارند.
تشنجهاي صرعي مکرّر ميتوانند اختلالات عاطفي و مشکلات رواني را ايجاد کنند (Dodrill, 2004; Levin et al., 1988). بسياري از بيماران مبتلا به انواع صرع، همچنين اختلالات عاطفي و شخصيتي نشان مي‌دهند (Dodrill, 2004). از اين اختلالات، افسردگي و اضطراب از همه شايعتر هستند که بيش از 50% بيماران مبتلا به صرع، اين اختلالات را دارند (Ettinger et al., 1998). بيماران مبتلا به صرع حالت پرخاشگري، به‌ويژه در طي دوره تشنج يا بعد از تشنج دارند (Devinsky and Vasquez, 1993).
افسردگي يکي از شايعترين اختلالات همراه در بيماران مبتلا به صرع است. فاکتورهاي مختلف بيولوژيکي ممکن است زمينه ساز صرع همراه با افسردگي باشد. احتمال يک ارتباط نوروبيولوژيکي بين صرع و افسردگي وارد بحثهاي اخير در مورد اين موضوع شده است (Gilliam et al., 2007; Kanner, 2005). ميزان بروز افسردگي حاد در بين بيماران مبتلا به صرع، در محدوده 8 تا 48% است (Hermann et al., 2000). Caplan و همکاران در يک مطالعه بر روي 171 کودک مبتلا به صرع دريافتند که ميزان شيوع اختلالات عاطفي و اضطراب، 33% در مقايسه با 6% در کودکان گروه کنترل بدون صرع بود (Caplan et al., 2005). شيوع افسردگي در بيماران مبتلا به تشنج کنترل نشده 20 تا 55% است که به ميزان قابل توجّهي بيشتر از ميانگين جمعيت (13 تا 21%) است. افسردگي به شدّت مي‌تواند بر کيفيت زندگي تأثير بگذارد (Koh et al., 2007). گزارش شده است که افکار خودکشي و علائم رواني نامطلوب، کيفيت مرتبط با سلامت زندگي را به ميزان بيشتري نسبت به فرکانس و شدّت تشنج تحت تأثير قرار ميدهند (Johnson et al., 2004).

1-7-3- ساختارهاي مغزي مشترک در افسردگي و صرع

شواهد بسياري وجود دارند که از اين فرضيه حمايت ميکنند که صرع و افسردگي به عنوان بيماري‌هاي همراه هستند (Kanner, 2005). نواحي مشترک مغزي درگير در پردازش احساسي شامل سيستم ليمبيک و اتصالات پيچيده آن، بخشي از اين شواهد را تشکيل ميدهد (Kanner, 2005).
ساختارهاي مختلف سيستم ليمبيک، براي مدّتي در درک افسردگي و صرع لوب تمپورال مورد علاقه بودند. مناطق موردعلاقه خاص براي هر دو اين اختلالات عبارتند از: لوب تمپورال (هيپوکمپ، آميگدال، انتورينال و قشر نئوکورتيکال)، لوب فرونتال و ساختارهاي زيرقشري ليمبيک مهم مانند بازال گانگليا و تالاموس، و همچنين مدار اتّصال تمام اين ساختارها. اگرچه هيپوکمپ و آميگدال مرکز توجّه بيشتري بودند (Kondziella et al., 2007). در ميان مطالعات انجام شده، 26 منطقه مغزي يافت شده است که در اين بيماران نسبت به افراد سالم، به طور قابل توجّهي کاهش در حجم را دارند (Baxendale et al., 2005).
هم در افسردگي و هم در صرع لوب تمپورال، حجم هيپوکمپ غيرطبيعي است (Kondziella et al., 2007). در بيماران افسرده با و بدون TLE، حجم هيپوکمپ معمولاً به صورت دوطرفه و گاهي اوقات به صورت يک طرفه کاهش مييابد (Baxendale et al., 2005). در بيماران TLE، اين حجم به طور معمول در سمت کانون صرع کاهش پيدا ميکند
(Mueller et al., 2007). در بيماران مبتلا به TLE افسرده، حجم هيپوکمپ معمولاً به صورت دو طرفه کاهش پيدا ميکند و جالب توجّه است که با تمرکز TLE در سمت چپ، مشکلات شناختي با حافظه و يادگيري بيشتر مشخّص شده است (Dulay et al., 2004).
آميگدال با توجّه به نقش کليدي آن در ترس و احساسات مرتبط در زمينه ترکيب افسردگي و صرع، يک منبع مطالعه فراوان بوده است (Phelps and LeDoux, 2005). دو مطالعه درخصوص رابطهي بين افزايش حجم آميگدال و شدّت علائم افسردگي در جمعيت مبتلا به TLE را يافتهاند (Richardson et al., 2007). به‌ويژه به نظر ميرسد که همبستگي معني‌داري بين آميگدال چپ و شدّت افسردگي وجود دارد (Tebartz et al., 2000). به طور کلّي ميتوان گفت که آميگدال در اينجا هايپراکتيو است و در طي افسردگي حاد در بيماران مبتلا به TLE بزرگ ميشود (Richardson et al., 2007).
Salgadoو همکاران (2010) دريافتند که بيماران TLE افسرده، حجم مادّه خاکستري بيشتري را در مقايسه با گروه بدون افسردگي از دست ميدهند.
همچنين در هر دو بيماران مبتلا به TLE و افسردگي، حجم کوچکتري از لوب فرونتال يافت شده است (Lavretsky et al., 2007).
افسردگي يک عامل خطرساز براي مرگ و مير در صرع است، چون ميزان خودکشي را در اين افراد بالا ميبرد (Pompili et al., 2006).

1-7-4- داروهاي ضدصرع و رفتارهاي شبه افسردگي
داروهاي ضدصرع از عوامل روان درماني مهمّي هستند که معمولاً در درمان اختلالات رواني نيز استفاده مي‌شوند (Mula and Sander, 2015). اثرات رفتاري اين داروها بر افراد مبتلا به صرع و بيماراني که اختلالات رواني دارند متفاوت است. داروهاي ضدصرع همچنين باعث بوجود آمدن اختلالات رواني ميشوند که اين مسئله مي تواند بر روي عملکرد مغز و رفتارهاي شخص مؤثّر باشد (Moseley et al., 2015). مکانيسم اثر اين داروها از طريق تأثير بر کانالهاي يوني و عملکرد سيستم‌هاي نوروترنسميتري مختلف مي‌باشد (Moseley et al., 2015). اثرات رفتاري – شناختي مرتبط با داروهاي ضدصرع پيچيده‌اند و در بين بيماران مختلف به طور قابل‌توجّهي متفاوت هستند. يکي از عوارض جانبي داروهاي ضدصرع، افسردگي و اضطراب است. دوز مصرفي داروهاي ضدصرع با اين دو عارضه نسبت مستقيم دارد (Mula and Sander, 2015). هر چه دوز مصرف اين داروها بيشتر باشد احتمال ابتلا به افسردگي و اضطراب بيشتر مي‌شود.
1-7-5- نقص انتقال سروتونرژيک و افسردگي
اختلال در انتقال سروتونرژيک از جمله در هيپوکمپ، به عنوان يک فاکتور شرکت‌کننده در افسردگي در نظر گرفته شده است (Theodore, 2003). با اين حال هيچ توافقي در مورد جهتي که در آن رهايش، چرخه و غلظت سروتونين در هر دو بيماران مبتلا به افسردگي و تحت شرايط مدلهاي حيواني تغيير ميکند وجود ندارد. به نظر ميرسد غلظت سروتونين (Gronli et al., 2007) و رهايش آن (Bianchi et al., 2003) تحت شرايط افسردگي ناشي از استرس دست نخورده باقي بماند.
از طرفي يک مدل ژنتيکي افسردگي در موش توسط مهار چرخه سروتونين در هيپوکمپ و همچنين توسط کاهش پتانسيل عمل نورونهاي سروتونرژيک در هسته سجافي22 ايجاد شده است (El Yacoubi et al., 2003). همچنين مهار چرخه و رهايش سروتونين در هيپوکمپ تحت شرايط افسردگي توسط آزمون شناي اجباري گزارش شده است (Adell et al., 1997).
از آنجايي که نورونهاي سروتونرژيک هستهي سجافي، نشان دهندهي يک منبع اصلي سروتونين هيپوکمپ هستند، نقص در انتقال سروتونرژيک در هسته سجافي پيشنهاد ميکند که عصب‌دهي سروتونرژيک هيپوکمپ ممکن است در معرض خطر قرار بگيرد. با اين زمينه، کاهش رهايش سروتونين در هيپوکمپ در پاسخ به تحريک هسته سجافي در حيواناتي که در آنها تشنج کلونيک ايجاد شده بود به موازات يافتههاي انساني مشاهده شده است. علاوه بر اين، چون سروتونين در هيپوکمپ سنتز نميشود و مجموعه نورونهاي سروتونرژيک در هسته سجافي قرار دارند (Azmitia and Segal, 1978)، مشاهده شد که کاهش غلظت سروتونين در حيوانات، پس از بروز تشنج کلونيک به احتمال زياد منعکس کنندهي به خطر افتادن سيگنالينگ نوروترنسميترها در طول مسير سجافي- هيپوکمپ است (Mazarati et al., 2008).
1-8- فلوکستين
فلوکستين يک داروي ضدافسردگي از رده مهارکنندههاي بازجذب انتخابي سروتونين (SSRI) است. اين دارو براي اولين بار در سال 1974 توسط دانشمندان شرکت Eli lilly ثبت شد (Wong et al., 1974). اين دارو براي افسردگي حاد (از جمله افسردگي کودکان)، اختلال وسواسي جبري (در هر دو جمعيت بزرگسالان و اطفال)، پرخوري عصبي و اختلال ترس تأييد شده است. فلوکستين با وجود در دسترس بودن عوامل جديدتر، بسيار محبوب باقي مانده است. اين دارو سومين داروي ضدافسردگي پرمصرف بعد از سرترالين و سيتالوپرام است.
محقّقان دريافتند که تزريق يک غلظت زياد از اين دارو به موش، افزايش قابل توجّهي از دوپامين و نوراپينفرين مغز را نتيجه ميدهد (Koch et al., 2002 ). اين اثر ممکن است توسط گيرندههاي 5-HT2a و به‌ويژه 5-HT2c که توسط غلظت‌هاي بالاي فلوکستين مهار ميشوند، ميانجيگري شود. همچنين پيشنهاد ميشود که اثر بر روي دوپامين و اپينفرين ممکن است به فعاليت ضدافسردگي فلوکستين کمک کند (Koch et al., 2002). با اين وجود از نظر محقّقان ديگر، اهميت اين اثر نامشخص است (Henry et al., 2005). اين دارو در ميان SSRIها کمترين حالت انتخابي را نسبت به همهي SSRIها، با يک تفاوت 10 برابر در تمايل اتصال بين هدفهاي عصبي دوم و اول آن (به عنوان مثال پمپهاي بازجذب سروتونين و نوراپينفرين، به ترتيب) دارد. مکانيسم عمل فلوکستين اين است که بازجذب سروتونين را مهار ميکند (Tatsumi et al., 1997). اين دارو بازجذب سروتونين را به تأخير مياندازد و در نتيجه پايداري سروتونين طولانيتر ميشود (Palvimaki et al., 1996).

شکل1-2- ساختار مولکول فلوکستين

1-8-1- تنظيم انتقال سروتونرژيک توسط فلوکستين

کاهش غلظت 5-HIAA بعد از درمان با فلوکستين به علت مهار بازجذب سروتونين است. علاوه بر اين پس از بروز تشنج کلونيک در موش، فلوکستين کاهش در چرخه سروتونين را مهار
ميکند. چنين اثري در تشنج کلونيک و درمان با فلوکستين، دلالت بر يک مکانيسم اساسي مشترک دارد. در نتيجه از اين پيشنهاد که کاهش نسبت 5-HIAA/5-HT در حيوانات مبتلا به صرع ممکن است در نتيجه مهار بازجذب سروتونين باشد حمايت ميکند


پاسخ دهید