1-1- مقدمه 3
1-2- نئوپلاسم4
1-3- سارکوم رحمي4
1-3-1- ليوميوسارکوم4
1-4- ميوم ها6
1-4-1- طبقه بندي ميوم ها7
1-4-2- شيوع ميوم در ايران8
1-4-3- عوامل خطرزا8
1-4-4- نظريه هاي شکل گيري ميوم ها11
1-4-5- ژنتيک ميوم ها12
1-5- هموستاز13
1-6- تشکيل فيبرين و سيستم فيبرينولايتيک15
1-7- هموستاز و سرطان18
1-8- ترومبوز و سرطان20
عنوان صفحه
1-9- ترومبين 21
1-9-1- ارتباط پلي مورفيسم PT G20210A و خطر ابتلاء به سرطان و ترومبوز22
1-10- فيبرينوژن23
1-10-1- ارتباط پلي مورفيسم FGB-455G/A و خطر ابتلاء به سرطان و ترومبوز24
1-11- بازدارنده ي فعال كننده پلاسمينوژن1 (PAI-1)25
1-11-1- ارتباط پلي مورفيسم PAI-1 (4G/5G)و خطر ابتلاء به سرطان و ترومبوز27
1-12- اهدف 28
فصل دوم: مواد و روش ها
2-1- مقدمه30
2-2- مواد و وسايل لازم جهت انجام آزمايشهاي مولکولي 31
2-3- استخراج DNA از خون33
2-4- بررسي کيفيت و کميت ژنوم استخراج شده 34
2-4-1- تعيين کيفيت و کميت ژنوم با استفاده از دستگاه اسپكتروفتومتر نانودراپ 34
2-4-2- تعيين ميزان کيفيت ژنوم با استفاده از الکتروفورز 36
2-5- واكنش زنجيره‌اي پليمراز (PCR) 37
2-5-1- مراحل PCR 37
2-6- روش تکثير متزلزل جهش ها(ARMS-PCR) 39
عنوان صفحه
2-7- کنترل داخلي 41
2-8- تهيه مخلوط PCR 42
2-9- الكتروفورز46
2-9-1- الكتروفورز بر روي ژل آگارز 46
2-9-2- مواد مورد نياز براي الكتروفورز با ژل آگارز 47
2-10- الكتروفورز ژل آگارز بر روي محصولات PCR مورد مطالعه 48
2-11- عكس برداري از ژل49
2-12- آناليز آماري داده ها49
فصل سوم: نتايج
3-1- مقدمه 51
3-2- اطلاعات مربوط به بيماران ميوم رحمي و افراد سالم52
3-3- بررسي يک عامل خطر در جمعيت مورد مطالعه 52
3-3-1- رابطه بين سن و خطر ابتلاء به ميوم رحمي52
3-4- بررسي پلي مورفيسم هاي مورد مطالعه و خطر ابتلاء به ميوم رحمي 54
3-4-1- بررسي پلي مورفيسم G20210Aدر پروموتر ژن پروترومبين 54
3-4-1-1- توزيع ژنوتيپي و آللي پلي مورفيسم PT G20210A 55
3-4-2- بررسي پلي مورفيسم -455G/A FGB58
3-4-2-1- توزيع ژنوتيپي و آللي پلي مورفيسم -455G/A FGB 59
عنوان صفحه
3-4-3- بررسي پلي مورفيسم PAI-1 (4G/5G) 62
3-4-3-1- توزيع ژنوتيپي و آللي پلي مورفيسم PAI-1 (4G/5G) 63
فصل چهارم: بحث و نتيجه گيري
4-1- مقدمه 67
4-2- بحث 68
4-2-1- بررسي ارتباط بين سن و خطر ابتلاء به ميوم رحمي68
4-2-2- ارتباط پلي مورفيسم هاي مورد مطالعه و خطر ابتلاء به سرطان68
4-2-2-1- ارتباط پلي مورفيسم PT G20210A و خطر ابتلاء به سرطان 68
4-2-2-2- ارتباط پلي مورفيسم FGB-455G/A و خطر ابتلاء به سرطان 69
4-2-2-3- ارتباط پلي مورفيسم PAI-1 (4G/5G)و خطر ابتلاء به سرطان 70
4-2-3- توزيع ژنوتيپي و آللي پلي مورفيسم هاي مورد مطالعه 71
4-2-3-1- توزيع ژنوتيپي و آللي پلي مورفيسم PT G20210A 71
4-2-3-2- توزيع ژنوتيپي و آللي پلي مورفيسم FGB-455G/A 73
4-2-3-3- توزيع ژنوتيپي و آللي پلي مورفيسم PAI-1-675 (4G/5G) 74
4-3- نتيجه گيري 76
4-4- پيشنهادات77
فهرست منابع و مأخذ 78
منابع فارسي 78
عنوان صفحه

در این سایت فقط تکه هایی از این مطلب با شماره بندی انتهای صفحه درج می شود که ممکن است هنگام انتقال از فایل ورد به داخل سایت کلمات به هم بریزد یا شکل ها درج نشود

شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید

ولی برای دانلود فایل اصلی با فرمت ورد حاوی تمامی قسمت ها با منابع کامل

اینجا کلیک کنید

منابع غير فارسي 78
چکيده انگليسي92
فهرست جداول
جدول2-1: مواد لازم جهت آزمايشهاي مولکولي31
جدول2-2: دستگاه و وسايل لازم جهت آزمايشهاي مولکولي32
جدول2-3: توالي آغازگرهاي به کار رفته در روش ARMS-PCR40
جدول2-4: توالي آغازگرها، به منظور کنترل داخلي41
جدول2-5: غلظت نهايي اجزاي واکنش PCR به منظور تکثير ژن PT G20210A43
جدول2-6: غلظت نهايي اجزاي واکنش PCR به منظور تکثير ژن FGB-455G/A43
جدول2-7: غلظت نهايي اجزاي واکنش PCR به منظور تکثير ژن (4G/5G) PAI-1-67544
جدول2-8: برنامه PCR جهت تكثير ژن فاكتور II44
جدول2-9: برنامه PCR جهت تكثير ژن ?- فيبرينوژن45
جدول2-10: برنامه PCR جهت تكثير ژن PAI-145
جدول3-1: اطلاعات مربوط به بيماران ميوم رحمي و افراد سالم52
جدول3-2: درصد فراواني بيماري در گروه هاي مختلف سني53
جدول3-3: توزيع ژنوتيپي و آللي در ناحيه G20210A PT و خطر ابتلاء به ميوم رحمي55
جدول3-4: تجزيه و تحليل آللي و ژنوتيپي پلي مورفيسم G20210A PT 56
جدول3-5: توزيع ژنوتيپي و آللي در ناحيه G20210A PT در دو گروه بيمار و شاهد57
عنوان صفحه
جدول3-6: توزيع ژنوتيپي و آللي در ناحيه -455G/A FGB و خطر ابتلاء به ميوم رحمي59
جدول3-7: تجزيه و تحليل آللي و ژنوتيپي پلي مورفيسم FGB-455G/A 60
جدول3-8: توزيع ژنوتيپي وآللي در ناحيه -455G/A FGB در دو گروه بيمار و شاهد61
جدول3-9: توزيع ژنوتيپي و آللي در ناحيه 4G/5G ژن PAI-1 و خطر ابتلاء به ميوم رحمي 63
جدول3-10: تجزيه و تحليل آللي و ژنوتيپي پلي مورفيسم PAI-1-675 (4G/5G) 64
جدول3-11: توزيع ژنوتيپي و آللي در ناحيه 4G/5G ژن PAI-1 در دو گروه بيمار و شاهد 65
جدول4-1: توزيع آللي پلي مورفيسم PT G20210A در جمعيت هاي مختلف 72
جدول4-2: توزيع آللي پلي مورفيسم FGB-455G/A در جمعيت هاي مختلف 74
جدول4-3: توزيع آللي پلي مورفيسم PAI-1-675 (4G/5G) در جمعيت هاي مختلف 75
عنوان صفحه
فهرست نمودارها
نمودار3-1: با افزايش سن احتمال ابتلاء به ميوم رحمي افزايش يافته است53

فهرست شکل ها
شکل1-1: محل قرار گيري ميوم ها در رحم7
شکل1-2: نمودار طرح واره هموستاز 14
شكل1-3: تشكيل لخته فيبرين16
شكل1-4: فيبرينولايز17
شکل1-5 : موقعيت ژن پروترومبين (11p11)21
شکل1-6: موقعيت ژن FGB (4q28)23
شکل1-7 : موقعيت ژن PAI-1(7q22.1)25
شکل2-1: الکتروفورز ژل آگارز DNA 36
شکل2-2: روش ARMS-PCRداراي سه پرايمر نرمال، موتانت و مشترک39
شکل3-1: نمونه اي از الکتروفورز ژل آگارز مربوط به تعيين ژنوتيپ PT G20210A54
شکل3-2: نمونه اي از الکتروفورز ژل آگارز مربوط به تعيين ژنوتيپ FGB-455G/A58
شکل3-3: نمونه اي از الکتروفورز ژل آگارز مربوط به تعيين ژنوتيپ PAI-1-675 (4G/5G)62

چكيده
بررسي ارتباط پلي مورفيسم هاي فاکتورهاي انعقادي PT(rs1799963)،
FGB (rs1800790) و PAI-1(rs1799889) در زنان ايراني مبتلا به ميوم رحمي
مقدمه: ميوم ها تومورهاي خوش خيم، جامد و تک کلوني سلولهاي عضله صاف ديواره رحم مي باشند. ميوم ها در 40% -20% از زنان در سال هاي باروري رخ مي دهند. ترومبوآمبولي وريدي (VTE) از عوارض شايع سرطان است. درحال حاضر چندين عامل خطر ژنتيکي براي ترومبوز مرتبط با سرطان شناخته شده است، با اين حال، سهم عوامل ترومبوتيک در بيماران مبتلا به سرطان نتايج متناقضي دارد. اگرچه، ارتباط ترومبوز وريدي با ميوم بزرگ رحمي گزارش شده است اما پيش از اين، تأثير پلي مورفيسم هاي مرتبط با ترومبوز بر روي خطر بروز ميوم رحمي نامشخص بوده است.
مواد و روش ها: در مطالعه حاضر، سه پلي مورفيسم ژن فاکتور انعقادي انتخاب شدند و با استفاده از روش ARMS-PCR مورد بررسي قرار گرفته است. در اين مطالعه شيوع پلي مورفيسم هاي ژن پروترومبين(PT) (rs1799963)، بتا فيبرينوژن (rs1800790) (FGB) و بازدارنده ي فعال كننده پلاسمينوژن1 (rs1799889) (PAI-1) در 70 زن با تشخيص کلينيکي ميوم رحمي و 70 زن سالم مورد بررسي قرار گرفتند. داده ها به وسيله نرم افزار (version 19) SPSSو با کمک آناليز آماري کاي دو (2?) تجزيه و تحليل شدند.
نتايج: نتايج اين مطالعه نشان داد که پلي مورفيسم هايPT ، FGB وPAI-1 با افزايش خطر ابتلاء به ميوم رحمي در جامعه مورد مطالعه ارتباطي ندارند (05/0p>). در اين مطالعه نشان داده شد که شيوع ميوم رحمي با افزايش سن افزايش مي يابد؛ ميوم رحمي تا بيش از 40% در بين زنان 50-41 سال رخ مي دهد.
کليد واژه: فاکتور انعقادي، ميوم رحمي، ترومبوز، پلي مورفيسم ژنتيکي
فصل اول
کليات
و
مروري بر پيشينه تحقيقات
1-1- مقدمه :
مطالعات متعددي نشان داده است که ترومبوز وريدي يک عارضه شايع در بيماران مبتلا به سرطان است (118،84،46،18). Turosseau براي اولين بار در سال 1865، دريافت که تومورها باعث ايجاد تغييراتي در سيستم هموستاز مي شوند (102،72،67،38،20). نقش قطعي اجزاي انعقادي در رشد اوليه تومور مشخص نشده است؛ به عنوان مثال رشد تومور در حيوانات داراي کمبود فيبرينوژن و نوع وحشي مشابه مي باشد (74،73). به هر حال در طي متاستاز، فاکتورهاي انعقادي نقش مهمي را در پايدار نگه داشتن و بقاي سلولهاي توموري ايفا مي کنند (77،76،73،75،52،25).
از آنجايي که ميوم ها نئوپلاسم1 هاي خوش خيم عضلات صاف ميومتريوم مي باشند (59)، در اين مطالعه براي اولين بار ارتباط پلي مورفيسم چندين ژن از پانل ترومبوز با خطر بروز ميوم رحمي (ليوميوم يا فيبروئيد)، مورد بررسي قرار خواهد گرفت. از جمله اين ژن ها مي توان به فاكتور II (پروترومبين) ، ?- فيبرينوژن و بازدارنده ي فعال كننده پلاسمينوژن1(PAI-1)2 اشاره نمود.
1-2- نئوپلاسم :
اصطلاح نئوپلاسم از دو کلمه يوناني neos به معناي جديد و plassia به معناي قالب شدن مشتق شده است. نئوپلاسم از لحاظ باليني به دو نوع خوش خيم و بدخيم تقسيم مي شود که هر دو نوع آن از رشد غير طبيعي سلولها ايجاد مي شوند (11). سارکوم3هاي رحمي يک گروه نادر از نئوپلاسم ها محسوب مي شوند (104،121).
1-3- سارکوم رحمي :
سارکوم رحمي تومور نادر با منشأ مزودرمال است و 6-2% بدخيمي هاي رحمي را تشکيل مي دهد (10). سارکوم هاي رحمي از لحاظ بافت شناسي به سه نوع سارکوم استرومايي اندومتري (ESS)4، کارسينوسارکوم (تومور مولرين مختلط بدخيمMMMT)5 و ليوميوسارکوم (LMS)6 طبقه بندي مي شوند (21)؛ در اين مطالعه پس از آشنايي با انواع ليوميوسارکوم به نوع ليوميوم خوش خيم رحمي آن پرداخته مي شود.
1-3-1- ليوميوسارکوم :
ليوميوسارکوم بافت نرم تهاجمي به دست آمده از سلولهاي صاف عضلاني مي باشد و معمولاً منشاء آن بافت رحم و يا دستگاه گوارش است. سن متوسط درگيري در ليوميوسارکوم پائين تر از ساير سارکوم هاي رحمي است. شيوع بالاتر و پيش آگهي بدتر در زنان آفريقايي و آمريکايي ديده مي شود. علائم بيماري کوتاه مدت است و براي بيماري اختصاصي نمي باشد اين علائم شامل خونريزي واژينال، احساس درد در ناحيه لگن و احساس توده شکمي مي شوند.
5 نوع باليني ليوميوسارکوم وجود دارد که عبارتند از: (1) ليوميوسارکوم ميکسوئيدي7؛ (2) ليوميوبلاستوم8؛ (3) ليوميوماتوز داخل وريدي9؛ (4) ليوميوماتوز منتشر صفاقي10؛ (5) ليوميوم خوش خيم رحمي11 (9).
* ليوميوسارکوم ميکسوئيدي با ظاهر ژلاتيني و حاشيه مشخص، تومورهايي هستند که به بافت هاي مجاور و عروق خوني شديداً تهاجم مي کنند.
* ليوميوبلاستوم، تومور عضله صاف است که به صورت اپي تلوئيدي با سلولهاي روشن و پلکسي فرم بروز مي کند.
* ليوميوماتوز داخل وريدي با رشد خوش خيم عضله صاف به داخل کانال هاي وريدي ليگامان پهن و وريدهاي رحمي و ايلياک مشخص مي شوند.
* ليوميوماتوز منتشر صفاقي نادر است و با ندول هاي خوش خيم عضله صاف که در حفره صفاقي پراکنده اند، مشخص مي شود.
* ليوميوم خوش خيم رحمي، تومور عضله صاف رحم است که گاهي به صورت بدخيم رفتار مي کند و متاستاز خوش خيم بوجود مي آورد که به ريه ها يا غدد لنفي منتشر مي شوند (9).
1-4- ميوم ها :
ميوم ها تومورهاي خوش خيم و تك كلوني سلولهاي عضله صاف ديواره رحم مي باشند. ميوم علاوه بر عضله صاف، از اجزاي ماتريکس خارج سلولي شامل کلاژن، پروتئوگليکان و فيبرونکتين نيز تشکيل شده است. ميوم شايع ترين تومور جامد لگن در زنان است که منجر به بروز علائم در 25% زنان در سنين باروري مي شود. با توجه به اينکه ميوم مي تواند در بسياري از زنان بدون علامت باشد، شيوع واقعي آن تا بيش از 70% تخمين زده مي شود (70). ميوم ها از رشد بيش از حد عضلات صاف و بافت همبند در رحم بوجود مي آيند (33).
دو مؤلفه در پيشرفت ميوم وجود دارد؛ (1) تبديل سلولهاي عضلاني طبيعي به سلولهاي عضلاني غير طبيعي و (2) رشد آنها به تومورهاي باليني قابل تشخيص که مورفولوژيشان مشابه سلولهاي عضله صاف ميومتريوم طبيعي است. ميوم ها ممکن است داراي يک يا چند جهش باشند و به صورت عقده هاي توموري با اندازه هاي مختلف (که به عضله صاف ديواره ميومتريوم متصل شده اند) ديده شوند. ميوم ها با مقادير مختلفي از فيبروز هاي بافت همبند خارج سلولي احاطه شده اند. يافته هاي ميکروسکوپي نشان مي دهند که ميوم ها از سلولهاي ستاره اي شکل ماهيچه صاف تشکيل شده اند (14).
تشخيص فاکتورها و مکانيسم هاي مولکولي درگير در تبديل سلولهاي ميومتريوم طبيعي به سرطاني در سطح سلولي ناشناخته مانده است. چندين مطالعه در سطح ژنوميک نيز شواهدي را مبني بر وجود محيط مولکولي تغييريافته ميوم در مقايسه با ميومتريوم طبيعي نشان مي دهد؛ که مي توان آنها را بعنوان بيومارکر هاي دخيل در روند رشد ميوم مورد ارزيابي قرار داد (65). بررسي کلي الگوي بيان ژن مربوط به ميوم رحمي 12(ULMs) نشان مي دهد که صدها ژن، از جمله ژن هايي که داراي نقش هاي کاربردي در تکثير سلولي، تمايز و توليد ماتريکس خارج سلولي هستند، دچار بي نظمي مي باشند (122).
1-4-1- طبقه بندي ميوم ها :
ميوم ها براساس محل قرارگيريشان در رحم طبقه بندي مي شوند. ميوم هاي زير سروزي13، دقيقاً در زير ناحيه سروز رحم قرار گرفته اند و ممکن است داراي پايه و يا بدون پايه باشند. ميوم هاي درون ديواره14 اي عمدتاً در داخل ضخامت ميومتريوم يافت مي شود، اما ممکن است حفره رحم را از حالت طبيعي خارج کنند. ميوم هاي زير مخاطي15 زير مخاط رحم (اندومتريوم) قرار گرفته اند و مانند ميوم زيرسروزي، ممکن است داراي پايه و يا بدون پايه باشند. 95% ليوميوم ها از نوع تومورهاي زيرسروزي و درون ديواره اي مي باشند و 5? باقيمانده به صورت زير مخاطي ظاهر مي شوند (شکل 1-1) (69).
شکل (1-1). محل قرار گيري ميوم ها در رحم (34)
عوارض باليني ميوم، که احتمالاً با محل قرارگيري آن در رحم مرتبط است، مي تواند با طيفي از علائم، از جمله درد شکمي شديد، بي اختياري ادرار و يبوست همراه باشد. ميوم ممکن است منجر به ناباروري، سقط هاي خود به خودي، زايمان زودرس و يا سخت زايي شود (99).
1-4-2- شيوع ميوم در ايران :
در مطالعه اي که از نظر محل قرارگيري ميوم در زنان مبتلا صورت گرفت، 5/42 درصد از زنان ميوم داخل ديواره اي، 7/36 درصد ميوم زيرسروزي، 4/3 درصد ميوم زيرمخاطي، 9/14 درصد هر دو نوع ميوم درون ديواره اي و زيرسروزي و نهايتاً 2/2 درصد از زنان، هر دو نوع ميوم زيرسروزي و زير مخاطي را داشتند (4).
1-4-3- عوامل خطرزا :
مطالعات گسترده اي در حال انجام هستند تا اثرات عواملي که بر رشد و پيشرفت ميوم ها ي رحمي دخيلند را مشخص کند. عوامل خطر شامل افزايش سن، چاقي، رژيم غذايي، ورزش، ضد بارداريهاي خوراکي، سن شروع اولين قاعدگي، سابقه خانوادگي، تفاوت هاي نژادي و غيره مي باشند.
1-4-3-1- افزايش سن :
تحقيقات نشان مي دهد که با افزايش سن به خصوص در 40 سالگي، شيوع ميوم افزايش مي يابد. عوامل هورموني مرتبط با قبل از يائسگي ممکن است تنظيم کننده هاي مهم براي پيشرفت ميوم در اواخر سال هاي باروري باشد (78).
1-4-3-2- وزن :
در مطالعه اي مشخص شد که با افزايش هر 10 کيلوگرم (اضافه وزن) تا 21% خطر ابتلاء به ميوم افزايش مي يابد. مطالعات مشابه نيز نشان داده اند که بالا بودن ميزان چربي بدن تا 30% خطر ابتلاء به ميوم را افزايش مي دهد. افزايش وزن تبديل هورمون آندروژن به استروژن را افزايش و هورمون هاي جنسي مرتبط با گلوبولين را کاهش مي دهد. در نتيجه افزايش استروژن، شيوع و پيشرفت ميوم افزايش مي يابد.
1-4-3-3- رژيم غذايي :
در تعدادي از مطالعات ارتباط بين رژيم غذايي و ميزان ابتلاء به ميوم بررسي شده است. در يک مطالعه مشخص شد که گوشت قرمز وقوع ابتلاء به ميوم را افزايش مي دهد اما سبزيجات خطر ابتلاء به ميوم را کاهش مي دهند.
1-4-3-4- ورزش :

در بين زنان ورزشکار در مقايسه با زناني که ورزش نمي کنند خطر ابتلاء به ميوم تا 40% کاهش مي يابد. هنوز اثر ورزش با کم شدن سرعت تبديل آندروژن به استروژن مشخص نشده است.
1-4-3-5- ضد بارداريهاي خوراکي :
ارتباط قطعي ضد بارداريهاي خوراکي و رشد ميوم مشخص نشده، اما در يک مطالعه مشخص شد که خطر ابتلاء به ميوم را مي تواند افزايش دهد (78).
1-4-3-6- سن شروع اولين قاعدگي :
افزايش خطر ابتلاء به ميوم با سن شروع اولين قاعدگي در ارتباط است. شروع قاعدگي در سن زير 10 سالگي خطر ابتلاء به ميوم هاي رحمي را افزايش مي دهد و شروع قاعدگي با تأخير يعني در سنين بيشتر از 16 سالگي با کاهش خطر ابتلاء به ميوم رحمي در ارتباط است. در زنان يائسه که سطوح استروژن اندوژني کاهش يافته است، ميوم ها کوچکترند و تعدادشان نيز کمتر است.
1-4-3-7- سابقه خانوادگي :
خويشاوندان درجه يک زنان مبتلا به ميوم تا 5/2 برابر بيشتر در معرض خطر پيشرفت ميوم مي باشند. خويشاوندان درجه دو زنان مبتلا به ميوم تا بيش از 2 برابر احتمال خطر بيان قوي و شديد ?-VEGF (يک فاکتور رشد مرتبط با ميوم است) را نسبت به زناني که ميوم دارند ولي سابقه فاميلي ندارند، نشان مي دهند.
1-4-3-8- تفاوت هاي نژادي :
نتيجه يک مطالعه گسترده بر روي زناني که براساس گزارشات پزشکي و نتايج سونوگرافي مبتلا به ميوم بودند، نشان داده است که زنان آمريکايي- آفريقايي، 9/2 برابر بيشتر در معرض خطر ابتلاء به ميوم نسبت به زنان سفيد پوست قرار دارند. همچنين زنان آمريکايي- آفريقايي، ميوم ها را در سنين جوانتر و به تعداد بيشتر و همچنين با علائم شديدتري نشان مي دهند. هنوز مشخص نشده است که اين تفاوت ها ناشي از سطح بالاي استروژن بدن مي باشد و يا با عوامل ژنتيکي خاص مرتبط است (78).
1-4-4- نظريه هاي شکل گيري ميوم ها :
با وجود تأثير عمده ميوم بر سلامتي، اطلاعات کمي در مورد علل تشکيل آنها بدست آمده است .مهم ترين جنبه از علت ايجاد فيبروئيد، يعني آغازگر(هاي) آن ناشناخته مانده است. جديداً چند نظريه مطرح شده است؛ فرضيه اي در اين رابطه وجود دارد که مي گويد، افزايش سطوح استروژن و پروژسترون منجر به افزايش ميزان تقسيمات ميتوزي مي گردد که احتمالاً با افزايش وقوع جهش هاي سوماتيکي در ايجاد ميوم مشارکت مي کنند (88).
اخيراً نشان داده شده است که فاکتورهاي رشد به عنوان ميانجي روي استروژن اثر مي گذارند و نقش مهمي را در پيشرفت تومورهاي فيبروئيدي ايفا مي کنند.
فاکتورهاي رشد، پروتئين ها/ پلي پپتيدها، به صورت موضعي توسط سلولهاي ماهيچه اي صاف توليد مي شوند. به نظر مي رسد در درجه اول فاکتورهاي رشد با افزايش ماتريکس خارج سلولي محرک رشد ميوم باشند. برخي از عوامل شناسايي شده که با رشد ميوم مرتبط اند؛ شامل فاکتور رشد تغيير شکل دهنده ? (TGF-?)، فاکتور رشد فيبروبلاستي بازي(bFGF) ، فاکتور رشد اپيدرمي (EGF)، فاکتور رشد مشتق از پلاکت (PDGF)، فاکتور رشد اندوتليال عروقي(VEGF)، فاکتور رشد مرتبط با انسولين (IGF) و پرولاکتين مي شوند (37).
فاکتورهاي رشد با روش هاي پيچيده اي بر روي سلولها اثر مي گذارند؛ و پاسخ سلولها به مجموعه اي از فاکتورهاي رشد ممکن است با پاسخ به يک فاکتور رشد خاص، متفاوت باشد. بسياري از اين فاکتورهاي رشد در ميوم ها افزايش بيان دارند که باعث افزايش تقسيمات سلولي عضله صاف (bFGF، TGF?)، افزايش سنتز DNA (EGF،PDGF ) ، تحريک سنتز ماتريکس خارج سلولي (TGF-?)، افزايش ميتوژنز (EGF، TGF-?،IGF ، پرولاکتين) و يا افزايش رگزايي (VEGF، bFGF ) مي شوند (36).
1-4-5- ژنتيک ميوم ها :
40% از ميوم ها مربوط به ناهنجاري هاي کروموزومي مي شوند (63). شايع ترين اين ناهنجاري هاي شامل جابجايي بين کروموزوم هاي 12 و14، حذف در بازوي بلند کروموزوم 7 و تريزومي در کروموزوم 12 مي باشد (64). 60% باقي مانده ممکن است در اثر جهش هاي غير حذفي رخ دهند. بيش از 100 ژن تاكنون شناسايي شده اند كه بيان آنها در سلولهاي ميومي كمتر يا بيشتر از حالت طبيعي است، اين ژن ها عبارتند از ژن هاي وابسته به استروئيد جنسي که شامل گيرنده استروژن ?، گيرنده استروژن ?، گيرنده پروژسترون A، گيرنده پروژسترون B، گيرنده هورمون رشد، گيرنده پرولاكتين خارج سلولي و ژن هاي كلاژن مي شوند. بسياري از ژن ها در تنظيم رشد سلول، تمايز، تكثير و تقسيم سلولي نقش دارند (60).
علاوه بر اين ژن ها، مجموعه ژن هاي پانل ترومبوز از جمله PAI-1، فاكتور II )پروترومبين) و ? فيبرينوژن، پروتئين هاي مسير انعقادي هستند که در سرطان زايي نيز دخيل مي باشند. براي شناخت اثرات اين ژن ها بر روي ميوم رحمي ملزم به شناخت نقش آنها در هموستاز16 هستيم.
1-5- هموستاز :
هموستاز يا قطع خونريزي در داخل بخش داخل عروقي مفروش به وسيله اندوتليوم رخ مي دهد. هموستاز طبيعي و ترومبوز مستلزم شماري از فاکتورها هستند. اين فاکتورها شامل پلاکت ها، گرانولوسيت ها، مونوسيت ها و نيز سيستم پروتئيني انعقاد(تشکيل لخته)، فيبرينوليتيک (ليز لخته) و ضد انعقادها (تنظيم کننده) مي شوند. هر يک از سه سيستم پروتئيني فعاليت سايرين را متعادل مي سازد (80). هموستاز طبيعي مستلزم تأثير متقابل بين اجزاء سلولي و پروتئين هاي دخيل در تشكيل و ليز لخته است (98). به طور طبيعي اندوتليوم كه بخش عروقي را مفروش مي سازد، در ماهيت تشكيل ضد انعقادي آن مشاركت مي نمايد. سلولهاي اندوتليال، گليكوز آمينوگليكان هايي را دارند كه به آنتي ترومبين متصل مي شوند. سلولهاي اندوتليال همچنين پروستاسيكلين و اكسيد نيتريك را ترشح مي كنند كه جلوي فعال شدن پلاكت را مي گيرند (98). همچنين اين سلولها به پلاسمينوژن و فعال كننده بافتي پلاسمينوژن (tPA) كه در فيبرينوليز و تداوم وضعيت ضد انعقادي مشاركت دارند، متصل مي شوند.
هنگامي كه ديواره رگ آسيب مي بيند كلاژن در معرض تماس قرار مي گيرد و پلاكت ها به جايگاه آسيب مي چسبند (105) (شكل 2-1). فاكتور فون ويلبراند (vWF) به پلاكت ها اتصال پيدا مي كند و در چسبيدن آنها به ديواره رگ آسيب ديده كمك مي رساند (45). اين واقعه چسبيدن با شروع يك آبشار پيام رساني در داخل پلاكت، آنها را فعال مي كند (120). پلاكت هاي تحريك شده محتويات گرانول هاي خود را رها مي كنند و در توليد ترومبين از سطح خود كمك مي كنند. در نتيجه ي فعال شدن پلاكت و تشكيل ترومبين، پلاكت ها مجتمع مي شوند و ميخ هموستاتيك تشكيل مي شود (110) (شكل 1-2).
شکل (1-2): نمودار طرح واره هموستاز. هنگامي كه رگ آسيب مي بيند پلاكت ها به محل آسيب از طريق فاكتور فون ويلبراند (vWF) متصل مي شوند. در موقع چسبيدن پلاكتها فعال مي شوند و محتويات گرانول خود را رها مي سازند. ADP رها شده و كلاژن عريان شده پلاكت هاي بيشتري را به محل آسيب فرا مي خوانند. به طور مشابه در محل آسيب، فاكتور بافتي (TF) تنظيم رو به بالا مي شود و با فاكتور VIIa، فاكتور IX را به فاكتور IXa و به طور متوالي با فعال سازي فاكتور X به فاكتورXa ، پروترومبين را فعال مي سازد. ترومبين نيز فيبرينوژن را به شكل مونومر فيبرين كه بعداً به صورت لخته فيبريني پليمريزه مي شود، پروتئوليز مي نمايد. اين وقايع بر سطح يا در نزديكي سطح پلاكت فعال شده روي مي دهند (80).


پاسخ دهید